Beneficiile imunoterapiei în cancerul mamar precoce hormonopozitiv au fost demonstrate pentru prima dată

Imunoterapiile cunoscute sub denumirea de inhibitori ai punctelor de control imun au demonstrat până în prezent eficacitate și au primit aprobări în aproximativ 20 de tipuri diferite de cancer, însă rezultatele favorabile au fost mai rare în cancere strâns legate de hormoni, precum cancerul mamar și cel de prostată. În cancerul mamar, aceste medicamente sunt aprobate numai pentru subtipul triplu negativ. Totuși, studiile care au atras cel mai mult atenția în prima zi a Congresului ESMO 2023, început pe 20 octombrie la Madrid, în Spania, au arătat pentru prima dată că imunoterapiile ar putea fi eficiente și în cancerul mamar hormonopozitiv.

Prezentările de la congresul din acest an au adus, în cancerul mamar precoce cu receptori hormonali (HR) pozitivi, date privind imunoterapia neoadjuvantă (administrată înaintea operației pentru reducerea tumorii) adăugată la chimioterapie, ale cărei beneficii au fost demonstrate în două studii diferite de fază III:

• în studiul KEYNOTE-756, pembrolizumab și
• în studiul CheckMate 7FL, nivolulab

Au fost prezentate și date actualizate pentru cancerul mamar triplu negativ (CMTN).

Studiul KEYNOTE-756:

Metodologie:

• Acest studiu a inclus 1278 de paciente și a comparat ratele răspunsului patologic complet (rCP) obținute cu pembrolizumab plus chimioterapie față de placebo plus chimioterapie.
• Pacientele aveau cancer mamar ductal invaziv ER-pozitiv/HER2-negativ și au primit pembrolizumab neoadjuvant sau placebo împreună cu chimioterapie, apoi au fost operate. Ulterior, pacientele au primit pembrolizumab plus tratament de supresie hormonală sau placebo plus tratament hormonal.

Date:

• La pacientele care au primit pembrolizumab și chimioterapie ca tratament neoadjuvant, rata rCP a fost de 24,3%, în timp ce în brațul placebo aceasta a fost de 15,6%. Diferența dintre tratamente a fost de 8,5%, cu un interval de încredere (IÎ) de 95% de 4,2–12,8; p=0,00005.
• În faza neoadjuvantă, ratele reacțiilor adverse legate de tratament de grad ≥3 au fost de 52,5% cu pembrolizumab și de 46,4% cu placebo.

Studiul CheckMate 7FL:

Metodologie:

• Studiul a inclus paciente cu cancer mamar precoce ER+ HER2-, cu risc ridicat.
• Grupul Nivolumab + Chimioterapie neoadjuvantă (NAKT) (Brațul A): pacientele din acest grup au primit medicamentul imunoterapic nivolumab împreună cu chimioterapie neoadjuvantă (NAKT). După încheierea chimioterapiei neoadjuvante, pacientele au fost operate și apoi au continuat nivolumab împreună cu tratament endocrin adjuvant (ET). În acest braț au fost 257 de paciente.
• Grupul Placebo + Chimioterapie neoadjuvantă (NALT) (Brațul B): pacientele din acest grup au primit placebo împreună cu chimioterapie neoadjuvantă (NAKT). După încheierea chimioterapiei neoadjuvante, pacientele au continuat placebo împreună cu tratament endocrin adjuvant (ET). În acest braț au fost 253 de paciente.
• Criteriul principal de evaluare al studiului a fost rata răspunsului patologic complet (rCP) în cele două grupuri. Criteriile secundare au inclus ratele rCP la pacientele PD-L1-pozitive, ratele de încărcătură tumorală reziduală 0-1 la toate pacientele și la cele PD-L1+, precum și datele privind reacțiile adverse și decesele.

Date:

• Rata rCP în Brațul A (NIVO + NAKT / NIVO + ET) a fost de 24,5%, semnificativ mai mare decât în Brațul B (PBO + NACT / ET), unde a fost de 13,8%(P = 0,0021).
• La pacientele PD-L1+, beneficiul NIVO asupra rCP a fost mai mare: 44,3% în Brațul A și 20,2% în Brațul B.
• Ratele de încărcătură tumorală reziduală 0-1 s-au îmbunătățit în ansamblu și chiar mai mult la pacientele PD-L1+.
• În faza neoadjuvantă, frecvența reacțiilor adverse de grad 3/4 legate de tratament a fost similară în cele două brațe (35% față de 32%).
• În Brațul A au fost raportate două decese legate de medicamentul de studiu (pneumonită, hepatită), iar reacțiile adverse mediate imun au fost mai frecvente în Brațul A decât în Brațul B.

Aceste detalii arată că ambele studii au evaluat beneficiile și siguranța potențiale ale imunoterapiei în cancerul mamar precoce HR-pozitiv și că pembrolizumab și nivolumab ar putea îmbunătăți ratele rCP pentru anumite paciente.

Graficul arată cum au influențat pembrolizumab și nivolumab ratele rCP față de grupul placebo în studiile „KEYNOTE-756” și „CheckMate 7FL”.

Situația actuală în cancerul mamar triplu negativ

Eficacitatea pembrolizumabului la pacientele cu CMTN

În tratamentul cancerului mamar triplu negativ (CMTN), pembrolizumab a avut anterior rezultate favorabile în studiul KEYNOTE-522 și a fost astfel aprobat pentru tratamentul neoadjuvant. La Congresul ESMO 2023 au fost prezentate datele actualizate ale studiului KEYNOTE-522.

După o urmărire de 63,1 luni, la 1174 de paciente cu CMTN precoce care au primit pembrolizumab împreună cu chimioterapie, comparativ cu cele care au primit numai chimioterapie, rata supraviețuirii fără boală (EFS) a fost mai bună (81,3% față de 72,3%; raportul de hazard [HR] 0,63, interval de încredere de 95% de 0,49–0,81). Efectul favorabil al pembrolizumabului asupra supraviețuirii fără boală a fost consecvent în diferite subgrupuri, precum cele definite prin expresia PD-L1 și statusul ganglionilor limfatici. Totuși, datele privind supraviețuirea globală nu sunt încă disponibile.

Rezultatele nefavorabile ale atezolizumabului

Atezolizumab este un inhibitor PD-L1 și a fost testat în CMTN în studiul NeoTRIP. După o urmărire de 54 de luni, ratele supraviețuirii fără boală la pacientele care au primit atezolizumab împreună cu chimioterapie au fost puțin mai mici decât la cele tratate numai cu chimioterapie (70,6% față de 74,9%; HR 1.076; interval de încredere de 95% de 0,670–1.731). Spre deosebire de pembrolizumab și nivolumab, atezolizumab vizează direct PD-L1 de pe celulele tumorale, ceea ce ar putea explica aceste rezultate nefavorabile.

Comentariu

Aceste studii arată că imunoterapia ar putea avea un rol important în diferite tipuri de cancer mamar și că unii agenți ar putea oferi rezultate mai favorabile prin țintirea PD-1 în loc de PD-L1. Datele obținute în cancerul mamar HR-pozitiv ar putea aduce schimbări importante în practica terapeutică. Studiile viitoare urmăresc să identifice pacientele care beneficiază cel mai mult și să stabilească dacă imunoterapia după operație mai este necesară atunci când se obține un răspuns patologic complet (rCP).

În concluzie Studiile randomizate controlate cu două imunoterapii diferite administrate neoadjuvant în cancerul mamar HR-pozitiv și rezultatele lor pozitive sunt cu siguranță remarcabile. Totuși, în absența datelor privind supraviețuirea globală, este dificil ca aceste rezultate să fie considerate pe deplin favorabile. Răspunsul patologic complet (rCP) poate fi un obiectiv important în tratamentul cancerului mamar HR-pozitiv, dar supraviețuirea globală va conta mai mult pentru a stabili dacă aceste tratamente costisitoare pot schimba practica clinică.