مزایای ایمنی‌درمانی برای نخستین بار در سرطان پستان هورمون‌مثبت مرحله اولیه نشان داده شد

داروهای موسوم به مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی، یعنی ایمنی‌درمانی‌ها تا امروز با نشان دادن اثربخشی در حدود 20 نوع سرطان تأیید شده‌اند؛ اما دستیابی به نتایج مثبت در سرطان‌های مرتبط با هورمون، مانند پستان و پروستات، نادرتر بوده است. این داروها در سرطان پستان فقط برای زیرنوع سه‌گانه منفی تأیید مصرف دارند؛ اما برجسته‌ترین مطالعات روز نخست کنگره ESMO 2023 که در 20 اکتبر در مادرید اسپانیا آغاز شد، برای نخستین بار نشان دادند ایمنی‌درمانی ممکن است در سرطان پستان هورمون‌مثبت نیز مؤثر باشد.

ارائه‌های کنگره امسال در سرطان پستان مرحله اولیه با گیرنده هورمونی (HR) مثبت، درباره افزودن ایمنی‌درمانی نئوادجوانت (کوچک‌کننده پیش از جراحی) به شیمی‌درمانی و نشان دادن مزیت آن، داده‌های دو مطالعه متفاوت فاز-III را آشکار کردند:

• در مطالعه KEYNOTE-756، پمبرولیزوماب و
• در مطالعه CheckMate 7FL، nivolulab

همچنین داده‌های به‌روزشده سرطان پستان سه‌گانه منفی (TNMK) به اشتراک گذاشته شد.

مطالعه KEYNOTE-756:

روش‌شناسی:

• این مطالعه با دربرگرفتن 1278 بیمار، میزان پاسخ کامل پاتولوژیک (pTY) را میان پمبرولیزوماب به‌علاوه شیمی‌درمانی و دارونما به‌علاوه شیمی‌درمانی مقایسه کرد.
• بیماران تشخیص سرطان پستان داکتال مهاجم ER-مثبت/HER2-منفی داشتند و پمبرولیزوماب یا دارونمای نئوادجوانت همراه با شیمی‌درمانی و سپس جراحی دریافت کردند. پس از آن، بیماران پمبرولیزوماب به‌علاوه درمان مهار هورمونی یا دارونما به‌علاوه هورمون‌درمانی گرفتند.

داده‌ها:

• در دریافت‌کنندگان پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی به‌صورت نئوادجوانت، میزان pTY برابر با 24,3% و در بازوی دارونما این میزان 15,6% بود. تفاوت درمانی 8,5%، فاصله اطمینان 95% برابر با 4,2–12,8 و p=0,00005 بود.
• در مرحله نئوادجوانت، میزان عوارض جانبی مرتبط با درمان با درجه ≥3، با پمبرولیزوماب 52.5% و با دارونما 46.4% بود.

مطالعه CheckMate 7FL:

روش‌شناسی:

• مطالعه بیماران مبتلا به سرطان پستان پرخطر مرحله اولیه ER+ HER2- را شامل می‌شد.
• گروه نیولوماب + شیمی‌درمانی نئوادجوانت (NAKT) (بازوی A): بیماران این گروه همراه با شیمی‌درمانی نئوادجوانت (NAKT)، داروی ایمنی‌درمانی نیولوماب دریافت کرده بودند. پس از پایان شیمی‌درمانی نئوادجوانت، بیماران جراحی شدند و سپس نیولوماب را همراه با درمان اندوکرین ادجوانت (ET) ادامه دادند. تعداد بیماران این بازو 257 نفر بود.
• گروه دارونما + شیمی‌درمانی نئوادجوانت (NALT) (بازوی B): بیماران این گروه همراه با شیمی‌درمانی نئوادجوانت (NAKT)، دارونما دریافت کرده بودند. پس از پایان شیمی‌درمانی نئوادجوانت، بیماران دریافت دارونما را همراه با درمان اندوکرین ادجوانت (ET) ادامه دادند. این بازو 253 بیمار داشت.
• معیار اصلی پیامد مطالعه، میزان پاسخ کامل پاتولوژیک (pTY) دو گروه بود. معیارهای پیامد ثانویه شامل میزان pTY در بیماران PD-L1-مثبت ، میزان بار باقی‌مانده سرطان 0-1 در همه بیماران و در بیماران PD-L1+، و داده‌های عوارض جانبی و مرگ بودند.

داده‌ها:

• میزان pTY در بازوی A ‏(NIVO + NAKT / NIVO + ET) برابر با 24.5% بود و در مقایسه با بازوی B ‏(PBO + NACT / ET) با میزان (13.8%) به‌طور معنی‌داری بالاتر بود (P = 0,0021).
• در بیماران PD-L1+ مزیت NIVO بر pTY بیشتر بود: در بازوی A برابر با 44.3% و در بازوی B برابر با 20.2%.
• میزان بار باقی‌مانده سرطان 0-1 در کل و در بیماران PD-L1+ باز هم بهتر شد.
• در مرحله نئوادجوانت، فراوانی عوارض جانبی مرتبط با درمان با درجه 3/4 در دو بازو مشابه بود (35% در برابر 32%).
• در بازوی A دو مرگ مرتبط با داروی مطالعه (پنومونیت و هپاتیت) گزارش شد و فراوانی عوارض با واسطه ایمنی در بازوی A بیشتر از بازوی B بود.

این جزئیات نشان می‌دهند هر دو مطالعه مزایا و ایمنی بالقوه ایمنی‌درمانی را در سرطان پستان هورمون‌مثبت مرحله اولیه ارزیابی کرده‌اند و پمبرولیزوماب و نیولوماب ممکن است میزان pTY را در برخی بیماران بهبود دهند.

در نمودار اثر پمبرولیزوماب و نیولوماب بر میزان pTY نسبت به گروه دارونما در مطالعات «KEYNOTE-756» و «CheckMate 7FL» دیده می‌شود.

آخرین وضعیت سرطان پستان سه‌گانه منفی

اثربخشی پمبرولیزوماب در بیماران TNMK

پمبرولیزوماب در درمان سرطان پستان سه‌گانه منفی (TNMK)، پیش‌تر در مطالعه KEYNOTE-522 نتایج مثبتی نشان داده و به این دلیل در درمان نئوادجوانت تأیید شده بود. در کنگره ESMO 2023، داده‌های به‌روزشده مطالعه KEYNOTE-522 ارائه شدند.

پس از 63,1 ماه پیگیری، در 1174 بیمار TNMK مرحله اولیه که ترکیب پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی دریافت کردند، در مقایسه با دریافت‌کنندگان شیمی‌درمانی تنها، میزان زندگی بدون بیماری (EFS) بهتر بود (81.3% در برابر 72.3%؛ نسبت مخاطره [HR] ‏0,63، فاصله اطمینان 95% برابر با 0,49–0,81). اثر مثبت پمبرولیزوماب بر مدت زندگی بدون بیماری در زیرگروه‌های مختلف، مانند بیان PD-L1 و وضعیت غدد لنفاوی، یکسان بود؛ اما داده‌های بقای کلی هنوز موجود نیستند.

نتایج نامطلوب آتزولیزوماب

آتزولیزوماب یک مهارکننده PD-L1 است و در مطالعه NeoTRIP در TNMK آزموده شد. پس از 54 ماه پیگیری، میزان بقای بدون بیماری در بیماران دریافت‌کننده ترکیب آتزولیزوماب و شیمی‌درمانی اندکی کمتر از دریافت‌کنندگان شیمی‌درمانی تنها بود (70.6% در برابر 74.9%؛ HR 1,076؛ فاصله اطمینان 95% برابر با 0,670–1,731). برخلاف پمبرولیزوماب و نیولوماب، آتزولیزوماب مستقیماً PD-L1 روی سلول‌های تومور را هدف می‌گیرد که ممکن است این نتایج نامطلوب را توضیح دهد.

تفسیر

این مطالعات نشان می‌دهند ایمنی‌درمانی ممکن است در انواع مختلف سرطان پستان نقش مهمی داشته باشد و برخی عوامل با هدف‌گیری PD-1 به‌جای PD-L1 نتایج مطلوب‌تری بدهند. داده‌های سرطان پستان HR-مثبت ممکن است تغییرات مهمی در درمان ایجاد کنند. مطالعات آینده با هدف شناسایی بیماران دارای بیشترین سود و تعیین لزوم ایمنی‌درمانی پس از جراحی در صورت رسیدن به پاسخ کامل پاتولوژیک (pTY) انجام می‌شوند.

در نتیجه مطالعات تصادفی کنترل‌شده دو ایمنی‌درمانی متفاوت در دوره نئوادجوانت سرطان پستان HR-مثبت و نتایج مثبت آن‌ها قطعاً جالب‌توجه‌اند؛ اما چون داده‌های بقای کلی هنوز موجود نیستند، ارزیابی کاملاً مثبت این نتایج دشوار است. پاسخ کامل پاتولوژیک (pTY) ممکن است هدف مهمی در درمان سرطان پستان HR-مثبت باشد؛ اما بقای کلی در تعیین اینکه آیا این درمان‌های گران‌قیمت می‌توانند عمل بالینی را تغییر دهند، تعیین‌کننده‌تر خواهد بود.