Впервые показана польза иммунотерапии при раннем гормон-положительном раке молочной железы

Известные как ингибиторы иммунных контрольных точек иммунотерапевтические препараты к настоящему времени показали эффективность и получили одобрение примерно при 20 видах рака. Однако положительные результаты реже наблюдались при тесно связанных с гормонами опухолях, таких как рак молочной железы и предстательной железы. При раке молочной железы эти препараты одобрены только для тройного негативного подтипа. Но наиболее заметные исследования первого дня Конгресса ESMO 2023, начавшегося 20 октября в Мадриде, Испания, впервые показали возможную эффективность иммунотерапии и при гормон-положительном раке молочной железы.

На конгрессе представлены данные раннего гормон-рецептор-положительного (HR) рака молочной железы о пользе добавления неоадъювантной (предоперационной, уменьшающей опухоль) иммунотерапии к химиотерапии — данные двух исследований фазы III:

• В KEYNOTE-756 — пембролизумаб и
• в CheckMate 7FL — nivolulab

Также представлены обновленные данные по тройному негативному раку молочной железы (TNBC).

KEYNOTE-756:

Методология:

• Исследование с участием 1278 пациентов сравнивало частоту полного патоморфологического ответа (pCR) при пембролизумабе с химиотерапией и плацебо с химиотерапией.
• У пациентов был инвазивный протоковый ER-положительный/HER2-отрицательный рак молочной железы. Они получали неоадъювантный пембролизумаб или плацебо с химиотерапией, затем операцию, после которой — пембролизумаб с гормоноподавляющей терапией либо плацебо с гормональной терапией.

Данные:

• При неоадъювантном пембролизумабе с химиотерапией частота pCR составила 24,3%, а в группе плацебо — 15,6%. Разница лечения составила 8,5%, 95% доверительный интервал (ДИ) 4,2–12,8; p=0,00005.
• В неоадъювантной фазе частота связанных с лечением нежелательных явлений степени ≥3 составляла 52,5% с пембролизумабом и 46,4% с плацебо.

CheckMate 7FL:

Методология:

• Включались пациенты с ранним раком молочной железы высокого риска ER+ HER2-.
• Ниволумаб + неоадъювантная химиотерапия (NAKT), группа A: пациенты получали иммунотерапевтический препарат ниволумаб вместе с неоадъювантной химиотерапией (NAKT). После ее завершения выполнялась операция, затем продолжали ниволумаб с адъювантной эндокринной терапией (ET). В группе было 257 пациентов.
• Плацебо + неоадъювантная химиотерапия (NALT), группа B: пациенты получали плацебо с неоадъювантной химиотерапией (NAKT), после завершения которой продолжали плацебо с адъювантной эндокринной терапией (ET). В группе было 253 пациента.
• Первичным показателем была частота полного патоморфологического ответа (pCR) в двух группах. Вторичные показатели включали pCR у PD-L1-положительных пациентов, долю остаточной опухолевой нагрузки 0-1 у всех пациентов и у PD-L1+, а также данные нежелательных явлений и смертей.

Данные:

• Частота pCR в группе A (NIVO + NAKT / NIVO + ET) составляла 24,5% и была значительно выше, чем в группе B (PBO + NACT / ET), где она составляла (13,8%) (P = 0,0021).
• У PD-L1+ пациентов преимущество NIVO по pCR было больше: 44,3% в группе A и 20,2% в группе B.
• Доля остаточной опухолевой нагрузки 0-1 улучшалась в целом и еще больше у PD-L1+ пациентов.
• В неоадъювантной фазе частота связанных с лечением нежелательных явлений 3/4 степени была сходной в обеих группах (35% против 32%).
• В группе A зарегистрированы две связанные с исследуемым препаратом смерти (пневмонит, гепатит); иммуноопосредованные нежелательные явления встречались чаще, чем в группе B.

Оба исследования оценивали потенциальную пользу и безопасность иммунотерапии при раннем HR-положительном раке молочной железы. Данные показывают, что пембролизумаб и ниволумаб могут улучшать частоту pCR у определенных пациентов.

На графике показано, как пембролизумаб и ниволумаб влияют на частоту pCR по сравнению с плацебо в исследованиях KEYNOTE-756 и CheckMate 7FL.

Последние данные при тройном негативном раке молочной железы

Эффективность пембролизумаба при TNBC

Ранее пембролизумаб показал положительные результаты при тройном негативном раке молочной железы (TNBC) в KEYNOTE-522 и получил одобрение для неоадъювантного лечения. На Конгрессе ESMO 2023 представлены обновленные данные KEYNOTE-522.

После 63,1 месяца наблюдения у 1174 пациентов с ранним TNBC, получавших пембролизумаб с химиотерапией, по сравнению с одной химиотерапией выживаемость без заболевания (EFS) была выше (81,3% против 72,3%; отношение рисков [HR] 0,63, 95% доверительный интервал 0,49–0,81). Благоприятное влияние пембролизумаба на выживаемость без заболевания было последовательным в разных подгруппах, например по экспрессии PD-L1 и статусу лимфоузлов. Однако данные общей выживаемости пока отсутствуют.

Отрицательные результаты атезолизумаба

Ингибитор PD-L1 атезолизумаб изучался при TNBC в NeoTRIP. После 54 месяцев наблюдения выживаемость без заболевания с атезолизумабом и химиотерапией была несколько ниже, чем с одной химиотерапией (70,6% против 74,9%; HR 1,076; 95% доверительный интервал 0,670–1,731). В отличие от пембролизумаба и ниволумаба, атезолизумаб напрямую воздействует на PD-L1 опухолевых клеток, что может объяснять отрицательные результаты.

Комментарий

Исследования показывают, что иммунотерапия может играть важную роль при разных видах рака молочной железы, а некоторые препараты, воздействуя на PD-1, а не PD-L1, могут давать лучшие результаты. Данные при HR-положительном заболевании могут существенно изменить практику. Дальнейшие исследования должны определить пациентов с наибольшей пользой и выяснить, нужна ли иммунотерапия после операции, если достигнут полный патоморфологический ответ (pCR).

Таким образом, положительные результаты двух рандомизированных контролируемых исследований неоадъювантной иммунотерапии при HR-положительном раке молочной железы, безусловно, заслуживают внимания. Однако без данных общей выживаемости трудно считать результаты полностью положительными. pCR может быть важной целью при HR-положительном раке молочной железы, но именно общая выживаемость будет более решающей для определения того, изменят ли эти дорогие методы клиническую практику.