Nutzen der Immuntherapie bei frühem hormonpositivem Brustkrebs erstmals gezeigt

Als Immuncheckpoint-Hemmer bekannte Immuntherapien haben sich bisher bei etwa 20 verschiedenen Krebsarten als wirksam erwiesen und wurden dafür zugelassen. Bei eng mit Hormonen verbundenen Krebsarten wie Brust- und Prostatakrebs waren positive Ergebnisse jedoch seltener. Bei Brustkrebs sind diese Arzneimittel ausschließlich für den triple-negativen (dreifach negativen) Untertyp zugelassen. Die bemerkenswertesten Studien am ersten Tag des ESMO-Kongresses 2023, der am 20. Oktober im spanischen Madrid begann, zeigten nun erstmals, dass Immuntherapien auch bei hormonpositivem Brustkrebs wirksam sein könnten.

Bei den Vorträgen auf dem diesjährigen Kongress wurden bei frühem hormonrezeptorpositivem (HR-positivem) Brustkrebs zur neoadjuvanten (präoperativen, tumorverkleinernden) Immuntherapie als Ergänzung zur Chemotherapie Daten aus zwei verschiedenen Phase-III-Studien vorgestellt, die deren Nutzen zeigen:

• In der Studie KEYNOTE-756 Pembrolizumab und
• In der Studie CheckMate 7FL Nivolulab

Außerdem wurden aktualisierte Daten zu triple-negativem Brustkrebs (TNBC) vorgestellt.

Studie KEYNOTE-756:

Methodik:

• Diese Studie mit 1278 Patientinnen verglich die Raten pathologischer Komplettremissionen (pCR) unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit denen unter Placebo plus Chemotherapie.
• Bei den Patientinnen war invasiver duktaler ER-positiver/HER2-negativer Brustkrebs diagnostiziert worden. Sie erhielten neoadjuvant Pembrolizumab oder Placebo mit Chemotherapie, gefolgt von einer Operation. Anschließend erhielten sie Pembrolizumab plus hormonunterdrückende Therapie oder Placebo plus Hormontherapie.

Daten:

• Unter neoadjuvantem Pembrolizumab mit Chemotherapie betrug die pCR-Rate 24,3%, während sie im Placebo-Arm bei 15,6% lag. Der Behandlungsunterschied betrug 8,5%, das 95%-Konfidenzintervall (KI) 4,2–12,8; p=0,00005.
• In der neoadjuvanten Phase traten behandlungsbedingte Nebenwirkungen vom Grad ≥3 unter Pembrolizumab bei 52,5% und unter Placebo bei 46,4% auf.

Studie CheckMate 7FL:

Methodik:

• Die Studie umfasste Patientinnen mit frühem ER+ HER2- Brustkrebs mit hohem Risiko.
• Gruppe Nivolumab + neoadjuvante Chemotherapie (NAKT), Arm A: Die Patientinnen dieser Gruppe erhielten das Immuntherapeutikum Nivolumab zusammen mit einer neoadjuvanten Chemotherapie (NAKT). Nach Abschluss der neoadjuvanten Chemotherapie wurden sie operiert und erhielten anschließend weiterhin Nivolumab zusammen mit einer adjuvanten endokrinen Therapie (ET). Dieser Arm umfasste 257 Patientinnen.
• Gruppe Placebo + neoadjuvante Chemotherapie (NALT), Arm B: Die Patientinnen dieser Gruppe erhielten ein Placebo zusammen mit einer neoadjuvanten Chemotherapie (NAKT). Nach Abschluss der neoadjuvanten Chemotherapie erhielten sie weiterhin Placebo zusammen mit einer adjuvanten endokrinen Therapie (ET). Dieser Arm umfasste 253 Patientinnen.
• Der primäre Endpunkt der Studie waren die Raten pathologischer Komplettremissionen (pCR) in beiden Gruppen. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die pCR-Raten bei PD-L1-positiven Patientinnen, die Raten einer residualen Tumorlast von 0-1 bei allen Patientinnen sowie bei PD-L1+ Patientinnen, Nebenwirkungen und Todesfälle.

Daten:

• Die pCR-Rate lag in Arm A (NIVO + NAKT / NIVO + ET) bei 24,5% und damit signifikant höher als in Arm B (PBO + NACT / ET) mit 13,8% (P = 0,0021).
• Bei PD-L1+ Patientinnen war der Nutzen von NIVO hinsichtlich der pCR größer: 44,3% in Arm A und 20,2% in Arm B.
• Die Raten einer residualen Tumorlast von 0-1 verbesserten sich insgesamt und bei PD-L1+ Patientinnen noch weiter.
• In der neoadjuvanten Phase war die Häufigkeit behandlungsbedingter Nebenwirkungen vom Grad 3/4 in beiden Armen ähnlich (35% gegenüber 32%).
• In Arm A wurden zwei mit dem Studienmedikament zusammenhängende Todesfälle (Pneumonitis, Hepatitis) gemeldet. Die Häufigkeit immunvermittelter Nebenwirkungen war in Arm A höher als in Arm B.

Diese Einzelheiten zeigen, dass beide Studien den potenziellen Nutzen und die Sicherheit der Immuntherapie bei frühem HR-positivem Brustkrebs untersuchen und dass Pembrolizumab und Nivolumab bei bestimmten Patientinnen die pCR-Raten verbessern könnten.

Die Grafik zeigt, wie Pembrolizumab und Nivolumab in den Studien „KEYNOTE-756“ und „CheckMate 7FL“ die pCR-Raten im Vergleich zur Placebo-Gruppe beeinflussten.

Aktueller Stand bei triple-negativem Brustkrebs

Wirksamkeit von Pembrolizumab bei TNBC-Patientinnen

Bei triple-negativem Brustkrebs (TNBC) hatte Pembrolizumab bereits in der Studie KEYNOTE-522 positive Ergebnisse gezeigt und dadurch die Zulassung für die neoadjuvante Behandlung erhalten. Auf dem ESMO-Kongress 2023 wurden aktualisierte Daten der Studie KEYNOTE-522 vorgestellt.

Nach einer Nachbeobachtungszeit von 63,1 Monaten war bei 1174 Patientinnen mit frühem TNBC unter der Kombination aus Pembrolizumab und Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie die Rate des krankheitsfreien Überlebens (EFS) höher (81,3% gegenüber 72,3%; Hazard Ratio [HR] 0,63, 95%-Konfidenzintervall 0,49–0,81). Der positive Einfluss von Pembrolizumab auf das krankheitsfreie Überleben war über verschiedene Subgruppen hinweg konsistent, beispielsweise nach PD-L1-Expression und Lymphknotenstatus. Daten zum Gesamtüberleben liegen jedoch noch nicht vor.

Negative Ergebnisse für Atezolizumab

Atezolizumab ist ein PD-L1-Hemmer und wurde in der Studie NeoTRIP bei TNBC untersucht. Nach einer Nachbeobachtungszeit von 54 Monaten waren die Raten des krankheitsfreien Überlebens unter der Kombination aus Atezolizumab und Chemotherapie etwas niedriger als unter alleiniger Chemotherapie (70,6% gegenüber 74,9%; HR 1,076; 95%-Konfidenzintervall 0,670–1,731). Anders als Pembrolizumab und Nivolumab richtet sich Atezolizumab direkt gegen PD-L1 auf den Tumorzellen, was diese negativen Ergebnisse erklären könnte.

Kommentar

Diese Studien zeigen, dass Immuntherapien bei verschiedenen Brustkrebsarten eine wichtige Rolle spielen könnten und dass manche Wirkstoffe durch eine Ausrichtung auf PD-1 statt PD-L1 günstigere Ergebnisse erzielen könnten. Die bei HR-positivem Brustkrebs gewonnenen Daten könnten wesentliche Veränderungen in der Behandlungspraxis bewirken. Weitere Studien sollen klären, welche Patientinnen am meisten profitieren und ob nach einer pathologischen Komplettremission (pCR) eine Immuntherapie nach der Operation noch erforderlich ist.

Abschließend sind die randomisierten kontrollierten Studien zu zwei verschiedenen neoadjuvanten Immuntherapien bei HR-positivem Brustkrebs und ihre positiven Ergebnisse zweifellos bemerkenswert. Da jedoch noch keine Daten zum Gesamtüberleben vorliegen, lassen sich die Ergebnisse nur schwer uneingeschränkt positiv bewerten. Eine pathologische Komplettremission (pCR) kann bei der Behandlung von HR-positivem Brustkrebs ein wichtiges Ziel sein. Das Gesamtüberleben wird jedoch entscheidender dafür sein, ob diese teuren Therapien die klinische Praxis verändern können.