لأول مرة يحصل مثبط للتيلوميراز على موافقة FDA – إيميتيلستات (Rytelo)

في 6 يونيو 2024، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، للمرضى البالغين المصابين بمتلازمة خلل التنسج النقوي (MDS) منخفضة الخطورة أو متوسطة الخطورة-1، الذين لا يستجيبون للعوامل المحفزة لتكون الكريات الحمراء (ESAs) أو فقدوا استجابتهم لها أو لا يناسبهم استخدامها، ويحتاجون إلى نقل أربع وحدات أو أكثر من كريات الدم الحمراء (RBC) خلال 8 أسابيع، على دواء قليل النوكليوتيد مثبط التيلوميراز إيميتيلستات (Rytelo، Geron Corporation).

التيلوميرات، مناطق بنيوية تقع في نهايات الصبغيات وتحافظ على استقرار الجينوم أثناء انقسام الخلية عبر حماية تسلسلات DNA. وتقصر التيلوميرات مع كل انقسام خلوي، ويُعد هذا القصر عاملًا مهمًا يحدد شيخوخة الخلايا وموتها. إيميتيلستات أول مثبط للتيلوميراز معتمد من FDA.

ما MDS وفقر الدم المعتمد على نقل الدم؟

متلازمة خلل التنسج النقوي (MDS): تشير متلازمة خلل التنسج النقوي (MDS) إلى مجموعة من أمراض الدم يختل فيها إنتاج خلايا الدم السليمة في نقي العظم. ويؤدي ذلك إلى أعراض مثل فقر الدم (انخفاض عدد كريات الدم الحمراء)، والاستعداد للعدوى (انخفاض عدد كريات الدم البيضاء)، والميل للنزف (انخفاض عدد الصفائح). ويحتاج مرضى MDS كثيرًا إلى نقل الدم لتعويض نقص خلايا الدم.

فقر الدم المعتمد على نقل الدم وغير المستجيب للعوامل المحفزة لتكون الكريات الحمراء (ESA): تُستخدم العوامل المحفزة لتكون الكريات الحمراء (ESA) لعلاج فقر الدم بتحفيز نقي العظم على إنتاج مزيد من الكريات الحمراء. لكن بعض مرضى MDS لا يستجيبون لهذه العوامل ESA أو يفقدون استجابتهم لها. ويصبح هؤلاء المرضى معتمدين باستمرار على نقل الدم لعدم إنتاج عدد كافٍ من الكريات الحمراء. وفقر الدم المعتمد على نقل الدم حالة مزمنة تقلل جودة حياة المريض وتتطلب علاجًا.

ما آلية عمل إيميتيلستات؟

إيميتيلستات مثبط قليل النوكليوتيد للتيلوميراز. ويتيح التيلوميراز انقسام الخلايا دون حدود من خلال حماية نهايات الصبغيات المسماة التيلوميرات. وفي بعض أنواع السرطان مثل MDS، يزداد نشاط التيلوميراز، مما يساهم في تكاثر الخلايا السرطانية دون سيطرة.

يرتبط إيميتيلستات بالموقع الفعال لإنزيم التيلوميراز ويمنع وظيفته. ويؤدي هذا التثبيط إلى قصر التيلوميرات ثم توقف الانقسام الخلوي في النهاية. وبذلك يُمنع نمو الخلايا السرطانية وتكاثرها. وهذه الآلية نهج موجه خصوصًا لعلاج السرطان، وقد تكون فعالة في أمراض مثل MDS.

موافقة FDA المستندة إلى دراسة IMerge

قُيّمت فعالية إيميتيلستات في دراسة IMerge العشوائية مزدوجة التعمية والمضبوطة بالغفل ومتعددة المراكز، التي أُجريت لدى 178 مريضًا مصابًا بـ MDS. ووُزّع المرضى عشوائيًا لتلقي إيميتيلستات أو الغفل بالتسريب الوريدي في دورات علاجية مدتها 28 يومًا وبجرعة 7.1 mg/kg، حتى تقدم المرض أو حدوث سمية غير مقبولة. وطُبّقت طبقات التوزيع العشوائي بحسب عبء نقل RBC السابق وفئة الخطورة وفق نظام التسجيل الإنذاري الدولي. وتلقى جميع المرضى رعاية داعمة بما فيها نقل RBC.

النتائج

• مدة المتابعة:

  • مجموعة إيميتيلستات: وسيط مدة المتابعة 19.5 شهرًا (المدى = 1.4–36.2 شهرًا)
  • مجموعة الغفل: وسيط مدة المتابعة 17.5 شهرًا (المدى = 0.7–34.3 شهرًا)

• الاستقلال عن نقل RBC لمدة 8 أسابيع:

  • مجموعة إيميتيلستات: %39.8 (95% فاصل الثقة [GA] = %30.9–%49.3)
  • مجموعة الغفل: %15 (95% GA = %7.1–%26.6)
  • الدلالة الإحصائية: P < .001

• الاستقلال عن نقل RBC لمدة 24 أسبوعًا:

  • مجموعة إيميتيلستات: %28 (95% GA = %20.1–%37)
  • مجموعة الغفل: %3.3 (95% GA = %0.4–%11.5)
  • الدلالة الإحصائية: P < .001

الآثار الجانبية والجرعة

شملت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا التي ظهرت بفارق يزيد على %5 لدى متلقي إيميتيلستات مقارنةً بالغفل (≥ %10)، وكذلك الاضطرابات المخبرية، قلة الصفائح وقلة الكريات البيضاء وقلة العدلات وارتفاع ناقلة أمين الأسبارتات وارتفاع الفوسفاتاز القلوية وارتفاع ناقلة أمين الألانين والتعب وإطالة زمن الثرومبوبلاستين الجزئي وآلام المفاصل/العضلات وعدوى COVID-19 والصداع.

الجرعة الموصى بها من إيميتيلستات كل 4 أسابيع، بتسريب وريدي مدته 2 ساعة، هي 7.1 mg/kg.

التقييم وعملية الموافقة

أُجريت هذه المراجعة باستخدام Assessment Aid، وهو تقديم طوعي من مقدم الطلب لتسهيل تقييم FDA. ومُنح هذا المنتج صفة الدواء اليتيم.

*