Erster Telomerase-Inhibitor erhält FDA-Zulassung: Imetelstat (Rytelo)

Am 6. Juni 2024 erteilte die US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde FDA für erwachsene Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) der Risikogruppen niedrig und intermediär-1, die nicht auf erythropoesestimulierende Wirkstoffe (ESA) ansprechen, ihr Ansprechen verloren haben oder für diese Mittel nicht geeignet sind und innerhalb von 8 Wochen mindestens vier Erythrozytenkonzentrate (RBC) benötigen, die Zulassung für den oligonukleotidbasierten Telomerase-Inhibitor Imetelstat (Rytelo, Geron Corporation).

Telomere sind strukturelle Bereiche an den Enden der Chromosomen. Sie schützen DNA-Sequenzen und erhalten so während der Zellteilung die Stabilität des Genoms. Bei jeder Zellteilung werden die Telomere kürzer. Diese Verkürzung ist ein wichtiger Faktor für die Zellalterung und den Zelltod. Imetelstat ist der erste von der FDA zugelassene Telomerase-Inhibitor.

Was sind MDS und transfusionsabhängige Anämie?

Myelodysplastisches Syndrom (MDS): Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine Gruppe von Bluterkrankungen, bei denen die Bildung gesunder Blutzellen im Knochenmark gestört ist. Dies führt beispielsweise zu Anämie (zu wenige rote Blutkörperchen), erhöhter Infektionsanfälligkeit (zu wenige weiße Blutkörperchen) und Blutungsneigung (zu wenige Blutplättchen). MDS-Patienten benötigen häufig Bluttransfusionen, um den Mangel an Blutzellen auszugleichen.

Transfusionsabhängige Anämie ohne Ansprechen auf erythropoesestimulierende Wirkstoffe (ESA): Erythropoesestimulierende Wirkstoffe (ESA) werden zur Behandlung einer Anämie eingesetzt, indem sie das Knochenmark zur verstärkten Bildung roter Blutkörperchen anregen. Manche MDS-Patienten sprechen jedoch nicht darauf an oder verlieren ihr Ansprechen. Da sie nicht ausreichend rote Blutkörperchen bilden, werden sie dauerhaft von Bluttransfusionen abhängig. Eine transfusionsabhängige Anämie ist eine chronische Erkrankung, die die Lebensqualität beeinträchtigt und behandelt werden muss.

Wie wirkt Imetelstat?

Imetelstat ist ein oligonukleotidbasierter Telomerase-Inhibitor. Die Telomerase schützt die als Telomere bezeichneten Chromosomenenden und ermöglicht so eine unbegrenzte Zellteilung. Bei bestimmten Krebserkrankungen wie MDS ist ihre Aktivität erhöht, was zur unkontrollierten Vermehrung der Krebszellen beiträgt.

Imetelstat bindet an die aktive Stelle des Enzyms Telomerase und hemmt dessen Funktion. Dadurch verkürzen sich die Telomere, bis die Zellteilung schließlich zum Stillstand kommt. Auf diese Weise werden Wachstum und Vermehrung der Krebszellen unterbunden. Dieser Mechanismus ist ein gezielter Ansatz zur Krebsbehandlung und kann bei Erkrankungen wie MDS wirksam sein.

FDA-Zulassung auf Grundlage der IMerge-Studie

Die Wirksamkeit von Imetelstat wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten multizentrischen IMerge-Studie mit 178 MDS-Patienten untersucht. Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder Imetelstat in einer Dosis von 7,1 mg/kg oder Placebo als intravenöse Infusion in 28-tägigen Zyklen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität. Die Randomisierung wurde nach dem bisherigen RBC-Transfusionsbedarf und der Risikogruppe des Internationalen Prognostischen Scoring-Systems stratifiziert. Alle Patienten erhielten unterstützende Behandlung einschließlich RBC-Transfusionen.

Ergebnisse

• Nachbeobachtungsdauer:

  • Imetelstat-Gruppe: mediane Nachbeobachtung 19,5 Monate (Spanne = 1,4–36,2 Monate)
  • Placebo-Gruppe: mediane Nachbeobachtung 17,5 Monate (Spanne = 0,7–34,3 Monate)

• Unabhängigkeit von RBC-Transfusionen über 8 Wochen:

  • Imetelstat-Gruppe: 39,8% (95% Konfidenzintervall [KI] = 30,9%–49,3%)
  • Placebo-Gruppe: 15% (95% KI = 7,1%–26,6%)
  • Statistische Signifikanz: P < 0,001

• Unabhängigkeit von RBC-Transfusionen über 24 Wochen:

  • Imetelstat-Gruppe: 28% (95% KI = 20,1%–37%)
  • Placebo-Gruppe: 3,3% (95% KI = 0,4%–11,5%)
  • Statistische Signifikanz: P < 0,001

Nebenwirkungen und Dosierung

Zu den häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10%) und auffälligen Laborwerten, die unter Imetelstat mit einer Differenz von mehr als 5% gegenüber Placebo auftraten, gehörten Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Alaninaminotransferase, Müdigkeit, verlängerte partielle Thromboplastinzeit, Arthralgie/Myalgie, COVID-19-Infektion und Kopfschmerzen.

Die empfohlene Imetelstat-Dosis beträgt 7,1 mg/kg als 2-stündige intravenöse Infusion alle 4 Wochen.

Bewertung und Zulassungsverfahren

Die Prüfung erfolgte mithilfe eines Assessment Aid, einer freiwilligen Einreichung des Antragstellers zur Erleichterung der FDA-Bewertung. Das Produkt erhielt den Orphan-Drug-Status.

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