პირველად ტელომერაზის ინჰიბიტორმა FDA-ის დამტკიცება მიიღო — იმეტელსტატი (Rytelo)

აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA) 2024 წლის 6 ივნისს დაბალი ან საშუალო-1 რისკის მიელოდისპლაზიური სინდრომის (MDS) მქონე ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებიც ერითროპოეზის მასტიმულირებელ აგენტებზე (ESAs) არ პასუხობენ, პასუხი დაკარგეს ან ამ აგენტებისთვის შესაფერისი არ არიან და 8 კვირის განმავლობაში ერითროციტების (RBC) ოთხი ან მეტი ერთეულის ტრანსფუზია სჭირდებათ, ოლიგონუკლეოტიდური ტელომერაზის ინჰიბიტორი იმეტელსტატი (Rytelo, Geron Corporation) დაამტკიცა.

ტელომერები ქრომოსომების ბოლოებში მდებარე სტრუქტურული უბნებია, რომლებიც დნმ-ის თანმიმდევრობებს იცავს და უჯრედის გაყოფისას გენომის სტაბილურობას ინარჩუნებს. ყოველი გაყოფისას ტელომერები მოკლდება და ეს დამოკლება უჯრედული დაბერებისა და სიკვდილის განმსაზღვრელი მნიშვნელოვანი ფაქტორია. იმეტელსტატი FDA-ის მიერ დამტკიცებული პირველი ტელომერაზის ინჰიბიტორია.

რა არის MDS და ტრანსფუზიაზე დამოკიდებული ანემია?

მიელოდისპლაზიური სინდრომი (MDS): მიელოდისპლაზიური სინდრომი (MDS) სისხლის დაავადებათა ჯგუფია, რომლის დროსაც ძვლის ტვინში სისხლის ჯანმრთელი უჯრედების წარმოქმნა ირღვევა. ამას მოჰყვება ანემია — ერითროციტების სიმცირე, ინფექციებისადმი მიდრეკილება — ლეიკოციტების სიმცირე, და სისხლდენისკენ მიდრეკილება — თრომბოციტების სიმცირე. სისხლის უჯრედების დანაკლისის შესავსებად MDS პაციენტებს ხშირად სისხლის ტრანსფუზია სჭირდებათ.

ერითროპოეზის მასტიმულირებელ აგენტებზე (ESA) უპასუხო, ტრანსფუზიაზე დამოკიდებული ანემია: ერითროპოეზის მასტიმულირებელი აგენტები (ESA) ძვლის ტვინს მეტი ერითროციტის წარმოქმნისკენ ასტიმულირებს და ანემიის სამკურნალოდ გამოიყენება. თუმცა MDS-ის ზოგიერთი პაციენტი მათზე არ პასუხობს ან პასუხს კარგავს. ერითროციტების არასაკმარისი წარმოქმნის გამო ეს პაციენტები მუდმივ ტრანსფუზიებზე დამოკიდებული ხდებიან. ტრანსფუზიაზე დამოკიდებული ანემია ქრონიკული მდგომარეობაა, რომელიც ცხოვრების ხარისხს აქვეითებს და მკურნალობას საჭიროებს.

როგორია იმეტელსტატის მოქმედების მექანიზმი?

იმეტელსტატი ოლიგონუკლეოტიდური ტელომერაზის ინჰიბიტორია. ტელომერაზა ქრომოსომების ბოლოებს, ტელომერებს, იცავს და უჯრედებს შეუზღუდავი გაყოფის საშუალებას აძლევს. ზოგიერთ კიბოში, მაგალითად MDS-ში, მისი აქტივობა მომატებულია და კიბოს უჯრედების უკონტროლო გამრავლებას უწყობს ხელს.

იმეტელსტატი ტელომერაზის ფერმენტის აქტიურ უბანს უკავშირდება და მის ფუნქციას ბლოკავს. ეს ინჰიბირება ტელომერების დამოკლებასა და საბოლოოდ უჯრედების გაყოფის შეწყვეტას იწვევს. ამით კიბოს უჯრედების ზრდა და გამრავლება ფერხდება. ეს მექანიზმი კიბოს მკურნალობაზე სპეციალურად მიმართული მიდგომაა და MDS-ის მსგავს დაავადებებში შეიძლება ეფექტიანი იყოს.

FDA-ის დამტკიცება IMerge კვლევით

იმეტელსტატის ეფექტიანობა შეფასდა მრავალცენტრიან, რანდომიზებულ, ორმაგად ბრმა, პლაცებოკონტროლირებულ IMerge კვლევაში, რომელშიც MDS-ის მქონე 178 პაციენტი მონაწილეობდა. პაციენტები შემთხვევითად განაწილდნენ 28-დღიან ციკლებში იმეტელსტატის 7,1 mg/kg დოზის ან პლაცებოს ინტრავენური ინფუზიის მისაღებად დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე. რანდომიზაცია სტრატიფიცირებული იყო წინა RBC ტრანსფუზიების დატვირთვისა და საერთაშორისო პროგნოზული სკორინგის სისტემის რისკის ჯგუფის მიხედვით. ყველა პაციენტი იღებდა მხარდამჭერ მოვლას, RBC ტრანსფუზიების ჩათვლით.

შედეგები

• დაკვირვების ხანგრძლივობა:

  • იმეტელსტატის ჯგუფი: დაკვირვების მედიანური ხანგრძლივობა 19,5 თვე (დიაპაზონი = 1,4–36,2 თვე)
  • პლაცებოს ჯგუფი: დაკვირვების მედიანური ხანგრძლივობა 17,5 თვე (დიაპაზონი = 0,7–34,3 თვე)

• RBC ტრანსფუზიისგან დამოუკიდებლობა 8 კვირის განმავლობაში:

  • იმეტელსტატის ჯგუფი: 39,8% (95% ნდობის ინტერვალი [GA] = 30,9%–49,3%)
  • პლაცებოს ჯგუფი: 15% (95% GA = 7,1%–26,6%)
  • სტატისტიკური მნიშვნელობა: P < 0,001

• RBC ტრანსფუზიისგან დამოუკიდებლობა 24 კვირის განმავლობაში:

  • იმეტელსტატის ჯგუფი: 28% (95% GA = 20,1%–37%)
  • პლაცებოს ჯგუფი: 3,3% (95% GA = 0,4%–11,5%)
  • სტატისტიკური მნიშვნელობა: P < 0,001

გვერდითი ეფექტები და დოზირება

იმეტელსტატის მიმღებ პაციენტებში პლაცებოსთან შედარებით 5%-ზე მეტი განსხვავებით გამოვლენილ ყველაზე ხშირ გვერდით ეფექტებსა (≥ 10%) და ლაბორატორიულ დარღვევებს შორის იყო თრომბოციტოპენია, ლეიკოპენია, ნეიტროპენია, ასპარტატამინოტრანსფერაზის მატება, ტუტე ფოსფატაზის მატება, ალანინამინოტრანსფერაზის მატება, დაღლილობა, გახანგრძლივებული ნაწილობრივი თრომბოპლასტინის დრო, ართრალგია/მიალგია, COVID-19 ინფექცია და თავის ტკივილი.

იმეტელსტატის რეკომენდებული დოზაა 7,1 mg/kg ყოველ 4 კვირაში ერთხელ, 2-საათიანი ინტრავენური ინფუზიით.

შეფასებისა და დამტკიცების პროცესი

მიმოხილვა ჩატარდა Assessment Aid-ის გამოყენებით — ეს განმცხადებლის ნებაყოფლობითი წარდგენაა FDA-ის შეფასების გასაადვილებლად. პროდუქტს ობოლი პრეპარატის სტატუსი მიენიჭა.

*