Primul inhibitor al telomerazei aprobat de FDA – Imetelstat (Rytelo)

La 6 iunie 2024, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat, pentru adulții cu sindrom mielodisplazic (MDS) cu risc scăzut sau intermediar-1, care nu răspund, și-au pierdut răspunsul ori nu sunt eligibili pentru agenți de stimulare a eritropoiezei (ESAs) și au anemie dependentă de transfuzii, necesitând patru sau mai multe unități de eritrocite (RBC) în 8 săptămâni, inhibitorul oligonucleotidic al telomerazei , imetelstat (Rytelo, Geron Corporation).

Telomerii sunt regiuni structurale de la capetele cromozomilor care protejează secvențele ADN și mențin stabilitatea genomului în timpul diviziunii celulare. Telomerii se scurtează la fiecare diviziune celulară, iar această scurtare este un factor important în îmbătrânirea și moartea celulelor. Imetelstat este primul inhibitor al telomerazei aprobat de FDA.

Ce sunt MDS și anemia dependentă de transfuzii?

Sindromul mielodisplazic (MDS): Sindromul mielodisplazic (MDS) desemnează un grup de boli sanguine în care producerea celulelor sanguine sănătoase în măduva osoasă este afectată. Aceasta determină manifestări precum anemie, adică un număr redus de eritrocite, predispoziție la infecții prin numărul redus de leucocite și tendință la sângerare prin numărul redus de trombocite. Pacienții cu MDS au adesea nevoie de transfuzii pentru a compensa deficitul de celule sanguine.

Anemia dependentă de transfuzii fără răspuns la agenții de stimulare a eritropoiezei (ESA): Agenții de stimulare a eritropoiezei (ESA) sunt utilizați pentru tratarea anemiei, stimulând măduva osoasă să producă mai multe eritrocite. Totuși, unii pacienți cu MDS nu răspund la ESA sau își pierd răspunsul. Deoarece nu se produc suficiente eritrocite, acești pacienți devin permanent dependenți de transfuzii. Anemia dependentă de transfuzii este o afecțiune cronică ce reduce calitatea vieții și necesită tratament.

Care este mecanismul de acțiune al imetelstat?

Imetelstat este un inhibitor oligonucleotidic al telomerazei. Telomeraza permite diviziunea nelimitată a celulelor prin protejarea capetelor cromozomiale numite telomeri. În unele tipuri de cancer, precum MDS, activitatea telomerazei este crescută, ceea ce contribuie la proliferarea necontrolată a celulelor canceroase.

Imetelstat se leagă de situsul activ al enzimei telomerază și îi blochează funcția. Această inhibare determină scurtarea telomerilor și, în cele din urmă, oprirea diviziunii celulare. Astfel sunt împiedicate creșterea și proliferarea celulelor canceroase. Mecanismul reprezintă o abordare țintită, în special pentru tratamentul cancerului, și poate fi eficient în boli precum MDS.

Aprobarea FDA pe baza studiului IMerge

Eficacitatea imetelstat a fost evaluată în studiul multicentric IMerge, randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo, efectuat la 178 de pacienți cu MDS. Pacienții au fost repartizați aleatoriu să primească imetelstat în doză de 7,1 mg/kg sau placebo prin perfuzie intravenoasă, în cicluri de tratament de 28 de zile, până la progresia bolii ori toxicitate inacceptabilă. Randomizarea a fost stratificată în funcție de necesarul anterior de transfuzii RBC și de grupa de risc din Sistemul Internațional de Scor Prognostic. Toți pacienții au primit îngrijiri de susținere, inclusiv transfuzii RBC.

Rezultate

• Durata urmăririi:

  • Grupul imetelstat: urmărire mediană de 19,5 luni, interval = 1,4–36,2 luni
  • Grupul placebo: urmărire mediană de 17,5 luni, interval = 0,7–34,3 luni

• Independența de transfuziile RBC timp de 8 săptămâni:

  • Grupul imetelstat: 39,8%, interval de încredere de 95% [IÎ] = 30,9%–49,3%
  • Grupul placebo: 15%, IÎ de 95% = 7,1%–26,6%
  • Semnificație statistică: P < 0,001

• Independența de transfuziile RBC timp de 24 de săptămâni:

  • Grupul imetelstat: 28%, IÎ de 95% = 20,1%–37%
  • Grupul placebo: 3,3%, IÎ de 95% = 0,4%–11,5%
  • Semnificație statistică: P < 0,001

Reacții adverse și dozare

Printre cele mai frecvente reacții adverse (≥ %10) și anomalii de laborator, apărute cu o diferență de peste 5% la pacienții care au primit imetelstat față de placebo, s-au numărat trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, creșterea aspartat aminotransferazei, creșterea fosfatazei alcaline, creșterea alanin aminotransferazei, oboseala, prelungirea timpului de tromboplastină parțială, artralgia/mialgia, infecția cu COVID-19 și cefaleea.

Doza recomandată de imetelstat este de 7,1 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă de 2 ore, o dată la 4 săptămâni.

Evaluarea și procesul de aprobare

Această evaluare a fost efectuată utilizând Assessment Aid, un document transmis voluntar de solicitant pentru a facilita evaluarea FDA. Produsului i-a fost acordat statutul de medicament orfan.

*