Kanser hücrelerinin ölümsüzlük anahtarı TELOMERAZ hedefli tedaviler

Kanser hücrelerinin “ölümsüz” olarak adlandırılmasının sebebi telomeraz enzimleridir. Daha önceki yazılarımızda telomerleri ve telomeraz enziminin kanserleşmedeki öneminden bahsetmiştik. Bilindiği üzere kromozomlarımızın uç kısmında “telomer” adi verilen yapılar bulunur. Böylelikle, hücrelerimiz çoğalırken genlerin korunması sağlanır. Normal hücrelerimizde telomerler yaşla birlikte kısalmaya devam eder. Telomeraz enzimi aktivitesi normal hücrelerimizde yoktur. Ancak kanser hücrelerinde telomeraz enzimi aktivitesi çok yüksektir. Kanser hücreleri bu sayede çok hızlı ve uzun sure çoğalabilirler. Tüm bu özellikler telomerazın etkili bir tedavi stratejisi geliştirmede önemli bir yere sahip olduğunu göstermiştir.

Telomeraz hedefli tedaviler 3 farklı yaklaşımı içermektedir

1. Telomeraz immünoterapisi

Son yıllarda kanser tedavilerinde başarılı sonuçlar alınmasını sağlayan immünoterapilerin aynı zamanda telomeraz hedefli tedavilerde kullanılması amaçlanmıştır. HTERT proteini, telomeraz enziminin etkili çalışması için gereklidir. HTERT proteinin aktivitesinin tümör hücrelerinde çok yüksek bulunması, potansiyel bir hedef olabileceği fikrini ön plana çıkarmıştır. Bu sebeple Telomeraz aşıları geliştirilmiştir.

1. GRNVAC1: Dendritik hücreler (T hücrelerinin aktifleştirilmesini sağlarlar) hastadan alınarak HTERT proteinini tanıyacak şekilde modifiye edilir ve tekrar hastaya gönderilir. Böylelikle savaşçı T hücrelerinin aktifleştirilerek, HTERT proteini aktif olan tümör hücrelerine saldırması hedeflenir. Bu yöntem prostat kanseri için denenmektedir ve Faz 1-2 klinik çalışmaları sürmektedir.
2. GV1001: HTERT proteinin bir bölümünü içeren bir peptid parçasıdır. Bu peptid ile vücutta telomeraz aktivitesi yüksek olan tümörlere karsı bağışıklık tepkisi oluşturulmaya cal silmiştir. Su anda karaciğer, pankreas ve akciğer kanserleri için klinik çalışmaları sürmektedir. Faz-1 ve Faz-2 çalışmalarda telomeraza yönelik özel bağışıklık tepkileri gözlenmiştir. Aynı zamanda yan etkiler çok düşük bulunmuştur. Geliştirilen bu aşının özellikle pankreas kanserleri için etkili olacağı düşünülmektedir

2. Telomeraz gen terapisi

Şu ana kadar dünyada onay almış bir gen tedavisi bulunmamaktadır. Halen deneysel aşamada olan bu tedavilere 2 şekilde yaklaşılmaktadır.

• Telomeraz gen tedavisi: özel dizayn edilmiş virüsler ile gen susturucular gönderiler. Bu virüsler sadece telomeraz enzimin yüksek olduğu hücrelerde yani tümörlere girecektir. Böylelikle aktarılan gen susturucular ile telomeraz aktivitesi baskılanır ve kanser hücresi yok edilir.
• İntihar gen tedavisi: öncelikle kanser hücresinin belirli bir enzimi üretmesini sağlayan gen parçası gönderilir. Bu gen parçası sadece telomeraz geni aktif ise enzimi üretecek şekilde dizayn edilmiştir. Daha sonra bu enzimin parçalayacağı bir sentetik partikül dizayn edilir. Bu sentetik partiküle, aynı zamanda toksik bir madde bağlanır. Tümör hücresi içinde parçalanan partikül ile toksik madde serbest kalır ve kanser hücresi yok olur.
• Onkolitik virüs terapisi: Onkolitik virüsler sadece kanser hücresine atak yapan özel virüslerdir. Bu amaçla dizayn edilen virüsler sadece telomeraz aktivitesinin yüksek olduğu kanser hücrelerini hedef alır. Normal hücrelerde çoğalmaz. Ancak telomeraz aktivitesinin yüksek olduğu kök hücreleri de etkileyebileceğinden endişe edilmekte, bu konuya yönelik çalışmalar sürmektedir.

3. Telomeraz inhibitörleri

Telomeraz enzimi kromozomların ucuna yeni telomerler eklemek için RNA parçalarına ihtiyaç duyar. Bu RNA parçalarını bir nevi kalıp olarak kullanır. Araştırmacılar bu amaçla “ yapay RNA” hazırlayarak telomerazlarin bu RNA’lara bağlanmasını sağlayarak aktivitesini engellemeye çalışmışlardır. 2014 yılında geliştirilen Imetelstat adlı ilacın çeşitli kanser türlerindeki klinik çalışmaları halen sürmektedir. FDA ilacın karaciğer toksisitesinin çok yüksek olduğunu belirtmektedir.

Peki bu çalışmalar kliniklerde ne zaman yer alacak?

• Telomeraz hedefli ilaçlar halen deneysel aşamadadır. Klinik çalışmalarda ilaçları yan etkilerinin çok fazla olduğu saptanmıştır. Kanser hücresini daha özel şekilde hedef alacak sistemlerin geliştirilmesine çalışılmaktadır.
• Telomeraz aktivitesinin kanser hücrelerinde çok fazla olması, etkili bir hedeflenmiş tedavi geliştirme imkân sunmaktadır.
• CRISPR/Cas9 teknolojisiyle birlikte, telomeraz enzimini hedef alan tedavilerin daha etkili olması beklenmektedir.