Первый ингибитор теломеразы получил одобрение FDA — иметелстат (Rytelo)

6 июня 2024 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат для взрослых с миелодиспластическим синдромом (МДС) низкого или промежуточного-1 риска, не ответивших на стимуляторы эритропоэза (ESA), утративших ответ или не подходящих для этих средств и нуждающихся в переливании четырёх и более единиц эритроцитов (RBC) за 8 недель. Это олигонуклеотидный ингибитор теломеразы иметелстат (Rytelo, Geron Corporation).

Теломеры — структурные участки на концах хромосом, которые защищают последовательности ДНК и поддерживают стабильность генома при делении клетки. С каждым делением теломеры укорачиваются; это важный фактор клеточного старения и гибели. Иметелстат — первый ингибитор теломеразы, одобренный FDA.

Что такое МДС и трансфузионно-зависимая анемия?

Миелодиспластический синдром (МДС): Миелодиспластический синдром (МДС) — группа заболеваний крови с нарушением образования здоровых клеток в костном мозге. Это приводит к анемии из-за недостатка эритроцитов, склонности к инфекциям из-за недостатка лейкоцитов и кровоточивости из-за низкого числа тромбоцитов. Пациенты часто нуждаются в переливаниях крови для восполнения клеточного дефицита.

Трансфузионно-зависимая анемия, не отвечающая на стимуляторы эритропоэза (ESA): ESA применяют при анемии, стимулируя костный мозг вырабатывать больше эритроцитов. Но некоторые пациенты с МДС не отвечают на эти средства или утрачивают ответ. Из-за недостаточного образования эритроцитов они становятся постоянно зависимыми от переливаний крови. Такая анемия — хроническое состояние, ухудшающее качество жизни и требующее лечения.

Как действует иметелстат?

Иметелстат — олигонуклеотидный ингибитор теломеразы. Теломераза поддерживает концы хромосом — теломеры, позволяя клеткам делиться неограниченно. При некоторых злокачественных заболеваниях, включая МДС, её активность повышена, что способствует неконтролируемому размножению раковых клеток.

Иметелстат связывается с активным участком теломеразы и блокирует её функцию. Это вызывает укорочение теломер и в конечном итоге остановку клеточного деления, препятствуя росту и размножению раковых клеток. Такой механизм представляет собой направленный подход к лечению рака и может быть эффективен при МДС и подобных заболеваниях.

Одобрение FDA по результатам IMerge

Эффективность оценивали у 178 пациентов с МДС в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании IMerge. Пациентов распределяли на внутривенные инфузии иметелстата по 7,1 mg/kg либо плацебо в 28-дневных циклах до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Рандомизацию стратифицировали по прежней потребности в переливаниях RBC и группе риска Международной прогностической системы оценки. Все получали поддерживающую помощь, включая переливания RBC.

Результаты

• Длительность наблюдения:

  • Иметелстат: медиана наблюдения 19,5 месяца, диапазон 1,4–36,2 месяца
  • Плацебо: медиана наблюдения 17,5 месяца, диапазон 0,7–34,3 месяца

• Независимость от переливаний RBC в течение 8 недель:

  • Иметелстат: 39,8% (95% доверительный интервал [ДИ] = 30,9%–49,3%)
  • Плацебо: 15% (95% ДИ = 7,1%–26,6%)
  • Статистическая значимость: P < 0,001

• Независимость от переливаний RBC в течение 24 недель:

  • Иметелстат: 28% (95% ДИ = 20,1%–37%)
  • Плацебо: 3,3% (95% ДИ = 0,4%–11,5%)
  • Статистическая значимость: P < 0,001

Побочные эффекты и дозирование

Наиболее частые нежелательные явления (≥ 10%) и лабораторные отклонения, встречавшиеся при иметелстате более чем на 5% чаще, чем при плацебо, включали тромбоцитопению, лейкопению, нейтропению, повышение аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и аланинаминотрансферазы, утомляемость, удлинение частичного тромбопластинового времени, артралгию/миалгию, COVID-19 и головную боль.

Рекомендуется вводить иметелстат по 7,1 mg/kg внутривенной инфузией длительностью 2 часа каждые 4 недели.

Оценка и процедура одобрения

При рассмотрении использовали Assessment Aid — добровольно представленный заявителем документ, облегчающий оценку FDA. Препарату присвоен статус орфанного лекарственного средства.

*