İlk telomeraza inhibitoru FDA təsdiqi aldı – imetelstat (Rytelo)

ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) 6 iyun 2024-cü ildə aşağı və orta-1 riskli mielodisplastik sindromu (MDS) olan, eritropoezi stimullaşdıran preparatlara (ESAs) cavab verməyən, cavabını itirmiş və ya həmin preparatlara uyğun olmayan, 8 həftə ərzində dörd və ya daha çox eritrosit (RBC) vahidinin transfuziyasına ehtiyac duyan yetkin xəstələr üçün oliqonukleotid telomeraza inhibitoru imetelstat (Rytelo, Geron Corporation) dərmanını təsdiqləyib.

Telomerlər xromosomların uclarında yerləşən, DNA ardıcıllıqlarını qoruyaraq hüceyrə bölünməsi zamanı genomun sabitliyini təmin edən struktur sahələridir. Hər bölünmədə telomerlər qısalır və bu qısalma hüceyrə qocalmasını və ölümünü müəyyən edən mühüm amildir. İmetelstat FDA tərəfindən təsdiqlənmiş ilk telomeraza inhibitorudur.

MDS və transfuziyadan asılı anemiya nədir?

Mielodisplastik sindrom (MDS): Mielodisplastik sindrom (MDS) sümük iliyində sağlam qan hüceyrələrinin istehsalının pozulduğu qan xəstəlikləri qrupudur. Anemiya (eritrosit sayının azlığı), infeksiyalara meyillilik (leykosit sayının azlığı) və qanaxma meyli (trombosit sayının azlığı) kimi əlamətlər yaradır. MDS xəstələri qan hüceyrələrinin çatışmazlığını aradan qaldırmaq üçün tez-tez qan transfuziyalarına ehtiyac duyurlar.

Eritropoezi stimullaşdıran preparatlara (ESA) cavab verməyən transfuziyadan asılı anemiya: Eritropoezi stimullaşdıran preparatlar (ESA) sümük iliyini daha çox eritrosit istehsalına sövq edərək anemiya müalicəsində istifadə olunur. Lakin bəzi MDS xəstələri ESA-ya cavab vermir və ya cavablarını itirirlər. Yetərli eritrosit istehsal edilmədiyinə görə bu xəstələr davamlı qan transfuziyalarından asılı olurlar. Transfuziyadan asılı anemiya həyat keyfiyyətini aşağı salan və müalicə tələb edən xroniki vəziyyətdir.

İmetelstatın təsir mexanizmi necədir?

İmetelstat oliqonukleotid telomeraza inhibitorudur. Telomeraza hüceyrələrdə telomer adlanan xromosom uclarını qoruyaraq hüceyrələrin qeyri-məhdud bölünməsinə imkan verir. MDS kimi bəzi xərçəng növlərində telomeraza aktivliyi artır və bu, xərçəng hüceyrələrinin nəzarətsiz çoxalmasına töhfə verir.

İmetelstat telomeraza fermentinin aktiv sahəsinə bağlanaraq onun fəaliyyətini əngəlləyir. Bu inhibisiya telomerlərin qısalmasına və sonda hüceyrə bölünməsinin dayanmasına səbəb olur. Beləliklə, xərçəng hüceyrələrinin böyüməsi və çoxalması əngəllənir. Bu mexanizm xüsusilə xərçəng müalicəsi üçün hədəfə yönəlmiş yanaşmadır və MDS kimi xəstəliklərdə təsirli ola bilər.

IMerge tədqiqatı ilə gələn FDA təsdiqi

İmetelstatın effektivliyi 178 MDS xəstəsində aparılmış randomizə olunmuş, ikitərəfli korlaşdırılmış, plasebo-nəzarətli, çoxmərkəzli IMerge tədqiqatında qiymətləndirilib. Xəstələr xəstəliyin proqressiyasınadək və ya qəbuledilməz toksiklik yarananadək 28 günlük müalicə sikllərində 7,1 mg/kg imetelstat və ya plasebo venadaxili infuziyası almaq üçün təsadüfi bölünüblər. Bölgü əvvəlki RBC transfuziya yükünə və Beynəlxalq Proqnostik Qiymətləndirmə Sistemi risk qrupuna görə təbəqələndirilib. Bütün xəstələr RBC transfuziyaları daxil olmaqla dəstəkləyici yardım alıblar.

Nəticələr

• İzləmə müddəti:

  • İmetelstat qrupu: median izləmə 19,5 ay (aralıq = 1,4–36,2 ay)
  • Plasebo qrupu: median izləmə 17,5 ay (aralıq = 0,7–34,3 ay)

• 8 həftə ərzində RBC transfuziyasından asılı olmama:

  • İmetelstat qrupu: 39,8% (95% etibar intervalı [GA] = 30,9%–49,3%)
  • Plasebo qrupu: 15% (95% GA = 7,1%–26,6%)
  • Statistik əhəmiyyətlilik: P < 0,001

• 24 həftə ərzində RBC transfuziyasından asılı olmama:

  • İmetelstat qrupu: 28% (95% GA = 20,1%–37%)
  • Plasebo qrupu: 3,3% (95% GA = 0,4%–11,5%)
  • Statistik əhəmiyyətlilik: P < 0,001

Yan təsirlər və doza

İmetelstat alanlarda plasebo ilə müqayisədə 5%-dən çox fərqlə yaranan ən geniş yayılmış yan təsirlər (≥ %10) və laborator anormallıqlar arasında trombositopeniya, leykopeniya, neytropeniya, aspartat aminotransferaza artımı, qələvi fosfataza artımı, alanin aminotransferaza artımı, yorğunluq, uzanmış parsial tromboplastin vaxtı, artralgiya/mialgiya, COVID-19 infeksiyası və baş ağrısı olub.

İmetelstatın tövsiyə edilən dozası hər 4 həftədən bir 2 saatlıq venadaxili infuziya ilə 7,1 mg/kg-dır.

Qiymətləndirmə və təsdiq prosesi

Bu qiymətləndirmə FDA-nın işini asanlaşdırmaq üçün ərizəçinin könüllü təqdimatı olan Assessment Aid vasitəsilə aparılıb. Məhsula Yetim Dərman statusu verilib.

*