İlk Olarak Bir Telomeraz İnhibitörü FDA Onayı Aldı – İmetelstat (Rytelo)

ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), 6 Haziran 2024 tarihinde, düşük ve orta-1 riskli miyelodisplastik sendrom (MDS) olan ve eritropoez uyarıcı ajanlara (ESAs) yanıt vermeyen, yanıtını kaybetmiş veya bu ajanlar için uygun olmayan ve 8 hafta boyunca dört veya daha fazla kırmızı kan hücresi (RBC) ünitesine bağımlı transfüzyon gerektiren yetişkin hastalar için oligonükleotid telomeraz inhibitörü olan imetelstat (Rytelo, Geron Corporation) ilacını onayladı.

Telomerler, kromozomların uç kısımlarında bulunan ve DNA dizilerinin korunmasını sağlayarak hücre bölünmesi sırasında genomun stabilitesini koruyan yapısal bölgelerdir. Her hücre bölünmesinde telomerler kısalır ve bu kısalma, hücresel yaşlanma ve ölümü belirleyen önemli bir faktördür. İmetelstat, FDA tarafından onaylanmış ilk telomeraz inhibitörüdür.

MDS ve Transfüzyona Bağımlı Anemi Nedir?

Miyelodisplastik Sendrom (MDS): Miyelodisplastik sendrom (MDS), kemik iliğinde sağlıklı kan hücrelerinin üretiminin bozulduğu bir grup kan hastalığını ifade eder. Bu durum, anemi (düşük kırmızı kan hücresi sayısı), enfeksiyonlara yatkınlık (düşük beyaz kan hücresi sayısı) ve kanama eğilimi (düşük trombosit sayısı) gibi belirtilere yol açar. MDS hastaları, kan hücrelerinin eksikliğini gidermek için sıklıkla kan transfüzyonlarına ihtiyaç duyarlar.

Eritropoez Uyarıcı Ajanlara (ESA) Yanıt Vermeyen Transfüzyona Bağımlı Anemi: Eritropoez uyarıcı ajanlar (ESA), kemik iliğini daha fazla kırmızı kan hücresi üretmesi için uyararak anemi tedavisinde kullanılır. Ancak, bazı MDS hastaları ESA'lara yanıt vermez veya yanıtlarını kaybederler. Bu hastalar, yeterli sayıda kırmızı kan hücresi üretilemediği için sürekli kan transfüzyonlarına bağımlı hale gelirler. Transfüzyona bağımlı anemi, hastanın yaşam kalitesini düşüren ve tedavi gerektiren kronik bir durumdur.

İmetelstat Etki Mekanizması Nedir?

İmetelstat, bir oligonükleotid telomeraz inhibitörüdür. Telomeraz, hücrelerde telomer adı verilen kromozom uçlarını koruyarak hücrelerin sınırsız bölünmesini sağlar. MDS gibi bazı kanser türlerinde, telomeraz aktivitesi artmıştır ve bu da kanser hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasına katkıda bulunur.

İmetelstat, telomeraz enziminin aktif bölgesine bağlanarak telomerazın işlevini engeller. Bu inhibisyon, telomerlerin kısalmasına ve sonunda hücre bölünmesinin durmasına neden olur. Böylece, kanser hücrelerinin büyümesi ve çoğalması engellenir. Bu mekanizma, özellikle kanser tedavisi için hedeflenmiş bir yaklaşımdır ve MDS gibi hastalıklarda etkili olabilir.

IMerge Çalışması ile Gelen FDA Onayı

İmetelstatın etkinliği, MDS'li 178 hastada gerçekleştirilen, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çok merkezli IMerge çalışmasında değerlendirildi. Hastalar, hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisiteye kadar 28 günlük tedavi döngülerinde 7.1 mg/kg dozunda imetelstat veya plasebo intravenöz infüzyon almak üzere randomize edildi. Randomizasyon, önceki RBC transfüzyon yükü ve Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi risk grubuna göre tabakalandırıldı. Tüm hastalar RBC transfüzyonları dahil olmak üzere destekleyici bakım aldı.

Sonuçlar

• Takip Süresi:

  • İmetelstat grubu: Median takip süresi 19.5 ay (aralık = 1.4–36.2 ay)
  • Plasebo grubu: Median takip süresi 17.5 ay (aralık = 0.7–34.3 ay)

• 8 Hafta Boyunca RBC Transfüzyon Bağımsızlığı:

  • İmetelstat grubu: %39.8 (95% güven aralığı [GA] = %30.9–%49.3)
  • Plasebo grubu: %15 (95% GA = %7.1–%26.6)
  • İstatistiksel anlamlılık: P < .001

• 24 Hafta Boyunca RBC Transfüzyon Bağımsızlığı:

  • İmetelstat grubu: %28 (95% GA = %20.1–%37)
  • Plasebo grubu: %3.3 (95% GA = %0.4–%11.5)
  • İstatistiksel anlamlılık: P < .001

Yan Etkiler ve Dozaj

İmetelstat alan hastalarda plaseboya göre %5'ten fazla farkla ortaya çıkan en yaygın yan etkiler (≥ %10) ve laboratuvar anormallikleri arasında trombositopeni, lökopeni, nötropeni, aspartat aminotransferaz artışı, alkalen fosfataz artışı, alanin aminotransferaz artışı, yorgunluk, uzamış parsiyel tromboplastin zamanı, artralji/miyalji, COVID-19 enfeksiyonu ve baş ağrısı yer aldı.

Önerilen imetelstat dozu, her 4 haftada bir 2 saatlik intravenöz infüzyon ile 7.1 mg/kg'dır.

Değerlendirme ve Onay Süreci

Bu inceleme, FDA’nın değerlendirmesini kolaylaştırmak için başvuru sahibinin gönüllü bir sunumu olan Assessment Aid kullanılarak gerçekleştirildi. Bu ürüne Yetim İlaç statüsü verildi.

*