لماذا يقاوم سرطان البنكرياس العلاج المناعي، وهل يمكن كسر المقاومة؟

السرطان الغدي القنوي البنكرياسي (سرطان البنكرياس التقليدي)، لا يزال معدل بقائه عند 5 سنوات نحو % 5 إلى % 7، و الميلانوما وغيرها من الأورام الصعبة مثل سرطان الرئة، لم تطل الأدوية المناعية الواعدة فيها البقاء في سرطان البنكرياس حتى الآن. وأسباب ذلك موضع اهتمام وبحث لدى مهنيي أورام كثيرين. وفي نوفمبر 2019، في Maryland الأمريكية، في الاجتماع 34 لجمعية العلاج المناعي للسرطان (SITC 2019)، قُدمت دراستان تلفتان إلى أن عدم تحقيق المناعي التأثير المتوقع في سرطان البنكرياس ينشأ من البيئة الدقيقة للورم وما فيها من تثبيط مناعي (كبح الجهاز المناعي)، وهذه نتيجة 2 دراستين لافتتين.

الدراسة الأولى، كشفت أن ما هو معروف بتقليل تكاثر النشط من الخلايا التائية وتغيير ديناميات نضجها، وهو ببتيد مثبط لـالجهاز المناعي من حيث كونه كابحًا، هو الببتيد المعوي الفعال وعائيًا (VIP)، يوجد بمقادير كبيرة بصورة استثنائية في سرطانات البنكرياس.

Sruthi Ravindranathan، الباحثة ما بعد الدكتوراه في معهد Winship للسرطان بجامعة Emory في Atlanta، قالت: «نظرنا إلى أطلس جينوم السرطان لتقييم VIP في الأورام البشرية الصلبة (العضوية)، ووجدناه الأعلى في سرطان البنكرياس» وهذا قولها. ثم فحص الباحثون VIP في 10 عينات دم من مرضى سرطان البنكرياس ووجدوه أعلى بكثير من الأصحاء.

فلماذا توجد مستويات VIP مرتفعة في أورام البنكرياس؟ هل تؤثر في نمو الورم أو الاستجابة؟ وهل تثبط الجهاز المناعي؟

ثم، بالنسبة إلى VIP، استخدم الباحثون ما يرتبط بـ مستقبلاته ويمنع عملها من 2 عاملين مضادين (ANT-00 وANT-08)، عند جمعهما مع العلاج المناعي anti-PD-1 (مثل نيفولوماب وبيمبروليزوماب)، لاختبار فعاليتهما داخل الجسم في نمو الورم، استخدم الباحثون نماذج فئران لسرطان البنكرياس.

قُسمت فئران سرطان البنكرياس إلى 3 مجموعات عولجت بمضاد VIP أو العلاج المناعي anti-PD-1 أو الجمع بينهما. وفي نهاية التجربة، كان ذراع الجمع الأكثر نجاحًا في تقليص الورم.

كان لدى الفئران المعالجة بالمزيج تحسن مهم في وسيط البقاء، وزاد في البيئة الدقيقة للورم، من CD4 + وCD8 +، الخلية التائية تسللها (غزوها). وبعد الدراسة الأولية الواعدة، قال الفريق إنه يستعد لبدء التجارب السريرية البشرية.

الدراسة الثانية، ركزت على ما تفرزه الخلايا البائية المنظمة من جزيء IL-35 وهذا اسمه، وفحصت دور سيتوكينات الخلايا البائية في التثبيط المناعي في سرطان البنكرياس.

الدكتورة Yuliya Pylayeva-Gupta، من مركز Lineberger للسرطان بجامعة North Carolina في Chapel Hill، قالت: «وجدنا أولًا أن هذا السيتوكين يُعبَّر عنه في عينات المرضى البشرية ونماذج فئران سرطان البنكرياس.» وهذا قولها، وأضافت: «رأينا تسلل اللمفاويات البائية إلى الأورام لدى الفئران والبشر. وهي لا تفعل ذلك عادةً؛ بل تدور في الدم وتبقى في الأنسجة اللمفاوية» وهذه إضافتها.

- موضوع ذو صلة: ما الخلية البائية اللمفاوية؟ وظائفها وإنتاج الأجسام المضادة

أدى IL-35 سابقًا دورًا في كبح الاستجابات المناعية في أمراض مناعة ذاتية متنوعة (يهاجم فيها الجهاز المناعي خلايا الجسم السليمة بالخطأ)، لكنه لم يُدرس شاملًا في سرطان البنكرياس.

استخدم الباحثون لاستكشاف دور IL-35 في سرطان البنكرياس 2 استراتيجية رئيسية. أولًا، أنشؤوا نموذج فأر لا يستطيع إنتاج IL-35 في الخلايا البائية.

«عندما حذفنا IL-35 في اللمفاويات البائية، لم تنمُ الأورام أيضًا. وإذا حصرنا IL-35، تأتي الخلايا التائية السامة (القاتلة للخلايا) إلى الأورام بتواتر أعلى بكثير من السابق. وهنا نرى الاستجابة المناعية وتقلصت الأورام أكثر» كما تقول الدكتورة Pylayeva-Gupta.

كما استخدموا، لمعرفة ما إذا أصبحت أورام البنكرياس في الفئران حساسة للمناعي، العلاج المناعي anti-PD-1 مع مثبط IL-35 (كابح).

أحد أسباب اعتقادنا أن المناعي قد يكون غير فعال لدى مرضى سرطان البنكرياس أن أورام البنكرياس، حتى إن كانت إيجابية للمؤشر الحيوي PD-L1 فإن الخلايا التائية السامة كثيرًا لا تتسلل إليها. وفي هذه الدراسة، أتاح الباحثون بتصفية IL-35 تسلل الخلايا التائية إلى الورم (غزوه)، ثم طُبق العلاج المناعي anti-PD-1 لتحفيز الاستجابة.

يخطط الفريق لمواصلة صنع الجزيء الحاصر لـ IL-35، غير الجاهز حاليًا للاستخدام البشري.

تقول الدكتورة Pylayeva-Gupta: «نريد معرفة كيف تُنتَج هذه الخلايا البائية المثبطة للمناعة في السرطانات، وكيف تنتج هذه السيتوكينات المثبطة. وربما ينطبق ذلك على أنواع سرطان أخرى أيضًا - ونحن نبحث ذلك الآن.»

في الختام، نفهم كل يوم أكثر أن بيولوجيا السرطان تشكل أحد أكثر موضوعات الكون تعقيدًا وهذا يتضح أكثر. وتفتح زيادة معرفتنا هذه أبواب علاجات جديدة واعدة. فسرطان مثل الميلانوما، الذي بدا حتى وقت قريب من الأصعب والأكثر مقاومة، أصبح قابلًا للسيطرة باكتشاف العلاجات المناعية. ونأمل مجيء علاجات جديدة وفعالة للبنكرياس بالدراستين أعلاه وما يشابههما.