چرا سرطان پانکراس به ایمنی‌درمانی مقاوم است و آیا می‌توان این مقاومت را شکست؟

آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس (سرطان کلاسیک پانکراس)، هنوز بقای 5 ساله در حدود % 5 تا % 7 دارد و داروهای ایمنی‌درمانی امیدوارکننده برای دیگر تومورهای دشواردرمان مانند ملانوم و سرطان ریه، تاکنون بقا را در سرطان پانکراس طولانی نکرده‌اند. علت این موضوع برای بسیاری از متخصصان انکولوژی موضوع کنجکاوی و پژوهش است. در نوامبر 2019 در مریلند آمریکا، در نشست 34 انجمن ایمنی‌درمانی سرطان (SITC 2019)، مطالعاتی ارائه شدند که نشان می‌دادند اثر نکردن ایمنی‌درمانی طبق انتظار در سرطان پانکراس ناشی از سرکوب ایمنی در ریزمحیط تومور درون آن، ناشی از سرکوب ایمنی (مهار دستگاه ایمنی) است؛ 2 مطالعه قابل‌توجه نشان‌دهنده این موضوع ارائه شدند.

مطالعه نخستنشان داد پپتیدی که کاهش تکثیر و تغییر پویایی بلوغِ سلول‌های T فعال توسط آن شناخته شده است و پپتیدی سرکوب‌کننده (دستگاه ایمنی ) به شمار می‌رود، یعنی پپتید روده‌ای وازواکتیو (VIP)، در سرطان‌های پانکراس به مقدار استثنائاً زیاد وجود دارد.

سروتی راویندراناتان، پژوهشگر پسادکتری مؤسسه سرطان وینشیپ دانشگاه اموری در آتلانتا، گفت: «برای ارزیابی سطح VIP در تومورهای جامد (اندامی) انسان به اطلس ژنوم سرطان مراجعه کردیم و دیدیم در سرطان پانکراس بیشترین است.» . سپس پژوهشگران سطح VIP را در 10 نمونه خون بیماران سرطان پانکراس بررسی کردند و دیدند بسیار بالاتر از افراد سالم است.

اما چرا تومورهای پانکراس سطح بالای VIP دارند؟ آیا بر رشد تومور یا پاسخ درمانی اثر می‌گذارد؟ آیا دستگاه ایمنی را سرکوب می‌کند؟

سپس پژوهشگران به VIP و گیرنده‌های آن متصل‌شونده و مهارکننده عملکرد آن، یعنی 2 عامل آنتاگونیست (ANT-00 و ANT-08)، را در ترکیب با ایمنی‌درمانی anti-PD-1 (برای مثال نیوولوماب و پمبرولیزوماب) بررسی کردند؛ برای آزمودن اثربخشی درون‌تنی آن‌ها بر رشد تومور از مدل‌های موشی سرطان پانکراس استفاده کردند.

موش‌های دارای سرطان پانکراس به 3 گروه تقسیم و با آنتاگونیست VIP، ایمنی‌درمانی anti-PD-1 یا ترکیب هر دو درمان شدند. در پایان آزمایش، گروه ترکیبی در کوچک شدن تومور موفق‌ترین بود.

موش‌های درمان‌شده با ترکیب، بهبود معنادار میانه بقا داشتند و در ریزمحیط تومور نفوذ CD4 + و CD8 + سلول T (ورود به بافت) افزایش یافت. پس از این مطالعه مقدماتی امیدبخش، تیم اعلام کرد برای آغاز کارآزمایی‌های بالینی انسانی آماده می‌شود.

مطالعه دومبا تمرکز بر مولکول ترشح‌شده از سلول‌های B تنظیمی به نام IL-35 ، نقش سیتوکین‌های ترشح‌شده توسط سلول‌های B را در سرکوب ایمنی سرطان پانکراس بررسی کرد.

دکتر یولیا پیلیوا-گوپتا از مرکز سرطان لاینبرگر دانشگاه کارولینای شمالی در چپل هیل گفت: «ابتدا یافتیم این سیتوکین در نمونه‌های بیماران انسانی و مدل‌های موشی سرطان پانکراس بیان می‌شود.» او گفت و افزود: «دیدیم لنفوسیت‌های B هم در موش‌ها و هم در انسان به تومورها نفوذ می‌کنند. معمولاً این کار را نمی‌کنند؛ در خون گردش می‌کنند و در بافت‌های لنفوئیدی باقی می‌مانند.» او این نکته را اضافه کرد.

- موضوع مرتبط: سلول B یا لنفوسیت چیست؟ وظایف و تولید آنتی‌بادی

IL-35 قبلاً در سرکوب پاسخ‌های ایمنی در بیماری‌های مختلف خودایمنی (حمله اشتباه دستگاه ایمنی به سلول‌های سالم بدن) نقش داشته، اما در سرطان پانکراس به‌طور جامع بررسی نشده بود.

پژوهشگران برای کشف نقش IL-35 در سرطان پانکراس از 2 راهبرد اصلی استفاده کردند. ابتدا مدل موشی ساختند که نمی‌توانست در سلول‌های B، IL-35 تولید کند.

«وقتی IL-35 را در لنفوسیت‌های B حذف کردیم، تومورها نیز رشد نکردند. اگر IL-35 را مسدود کنیم، سلول‌های T سیتوتوکسیک (کشنده سلول) بسیار بیشتر از قبل به تومورها می‌آیند. اینجا پاسخ ایمنی را می‌بینیم و تومورها بیشتر کوچک شدند.» دکتر پیلیوا-گوپتا می‌گوید.

علاوه بر آن برای بررسی حساس شدن تومورهای موشی پانکراس به ایمنی‌درمانی، ایمنی‌درمانی anti-PD-1 را با مهارکننده IL-35 ترکیب کردند.

یکی از دلایل تصور ما درباره بی‌اثر بودن ایمنی‌درمانی در بیماران سرطان پانکراس این است که حتی اگر تومورهای پانکراس از نظر نشانگر زیستی PD-L1 مثبت باشند، سلول‌های T سیتوتوکسیک اغلب به این تومورها نفوذ نمی‌کنند. در این مطالعه پژوهشگران با حذف IL-35 به سلول‌های T اجازه نفوذ به تومور دادند و سپس برای تحریک پاسخ ایمنی، ایمنی‌درمانی anti-PD-1 اجرا شد.

تیم قصد دارد کار برای ساخت مولکول مسدودکننده IL-35 را که اکنون آماده استفاده انسانی نیست ادامه دهد.

دکتر پیلیوا-گوپتا می‌گوید: «می‌خواهیم بدانیم این سلول‌های B سرکوب‌کننده ایمنی چگونه در سرطان‌ها تولید می‌شوند و چگونه این سیتوکین‌های سرکوب‌کننده ایمنی را تولید می‌کنند. شاید این موضوع درباره انواع دیگر سرطان نیز صادق باشد؛ اکنون آن را بررسی می‌کنیم.»

در نتیجه، هر روز بهتر درک می‌کنیم که زیست‌شناسی سرطان، یکی از پیچیده‌ترین موضوعات جهان را تشکیل می‌دهد . این افزایش دانش درهای درمان‌های جدید و امیدبخش را نیز باز می‌کند. سرطانی مانند ملانوم که تا همین اواخر از دشوارترین و مقاوم‌ترین سرطان‌ها به درمان به نظر می‌رسید، با کشف ایمنی‌درمانی به بیماری قابل کنترل تبدیل شد. امیدواریم با دو مطالعه ذکرشده و مطالعات مشابه، درمان‌های جدید و مؤثر برای سرطان پانکراس نیز در راه باشند.