DE CE REZISTĂ cancerul pancreatic la imunoterapie și poate fi învinsă rezistența?

Adenocarcinomul ductal pancreatic (cancerul pancreatic clasic) are încă supraviețuire la 5 ani de aproximativ 5% până la 7%, iar imunoterapiile promițătoare în alte tumori greu tratabile precum melanomul și cancerul pulmonar nu au prelungit până acum supraviețuirea în cancerul pancreatic. Cauzele interesează și sunt cercetate de mulți oncologi. La a 34-a reuniune a Societății pentru Imunoterapia Cancerului din Maryland, SUA, în noiembrie 2019 (SITC 2019), au fost prezentate două studii remarcabile, indicând că lipsa efectului așteptat al imunoterapiei pancreatice provine din micromediul tumoral, prin imunosupresie (suprimarea imunității), potrivit celor 2 cercetări.

Primul studiu a arătat cantități excepțional de mari în cancerul pancreatic ale unei peptide cunoscute pentru reducerea proliferării și modificarea maturizării celulelor T active, cu efect imunosupresor (de suprimare a sistemului imunitar ), numită peptidă intestinală vasoactivă (VIP).

Sruthi Ravindranathan, cercetătoare postdoctorală la Institutul Oncologic Winship al Universității Emory din Atlanta, a spus: „Am examinat Atlasul Genomului Cancerului pentru a evalua VIP în tumorile solide umane și am constatat nivelul cel mai mare în cancerul pancreatic”. Apoi cercetătorii au măsurat VIP în 10 probe sanguine de la pacienți și au găsit niveluri mult peste cele ale oamenilor sănătoși.

De ce există VIP crescut în tumorile pancreatice? Influențează creșterea ori răspunsul la tratament? Suprimă imunitatea?

Cercetătorii au folosit modele de șoarece pentru a testa agenți care se leagă de receptorii VIP și îi blochează: 2 antagoniști (ANT-00 și ANT-08), combinați cu imunoterapie anti-PD-1 (de exemplu, nivolumab și pembrolizumab), evaluând efectul in vivo asupra creșterii tumorii în cancerul pancreatic.

Șoarecii cu cancer au fost împărțiți în 3 grupuri tratate cu antagonist VIP, imunoterapie anti-PD-1 sau combinația ambelor. Brațul combinat a avut cea mai mare reducere tumorală.

Șoarecii tratați combinat aveau supraviețuire mediană semnificativ îmbunătățită și infiltrare crescută cu CD4 + și CD8 + celule T în micromediul tumoral. După acest studiu preliminar promițător, echipa a spus că se pregătește pentru studii clinice umane.

Al doilea studiu s-a concentrat pe o moleculă secretată de celulele B reglatoare, IL-35 , evaluând astfel rolul citokinelor secretate de celulele B în imunosupresia din cancerul pancreatic.

Dr. Yuliya Pylayeva-Gupta, de la Centrul Oncologic Lineberger al Universității North Carolina din Chapel Hill, a spus: „Inițial am constatat exprimarea acestei citokine în probe umane și modele de șoarece de cancer pancreatic” și a adăugat: „Am văzut că limfocitele B infiltrează tumorile atât la șoareci, cât și la oameni. În mod normal nu fac asta; circulă în sânge și rămân în țesuturile limfoide”.

- Subiect asociat: Ce este limfocitul B? Funcții și producerea anticorpilor

IL-35 a fost implicată anterior în suprimarea răspunsurilor imune în diverse boli autoimune (atacul greșit al imunității asupra celulelor sănătoase), dar nu a fost amplu studiată în cancerul pancreatic.

Cercetătorii au folosit 2 strategii principale pentru rolul IL-35. Întâi au creat un model de șoarece ale cărui celule B nu puteau produce IL-35.

„Când am eliminat IL-35 din limfocitele B, tumorile nu au crescut. Dacă blocăm IL-35, celulele T citotoxice ajung la tumori mult mai frecvent. Vedem răspunsul imunitar și tumorile s-au micșorat mai mult” , spune dr. Pylayeva-Gupta.

Au folosit și un inhibitor IL-35 cu imunoterapie anti-PD-1, pentru a vedea dacă tumorile pancreatice la șoareci devin sensibile la imunoterapie.

Un motiv al posibilei ineficiențe este că celulele T citotoxice nu infiltrează frecvent tumorile pancreatice, chiar dacă acestea sunt pozitive pentru PD-L1. În studiu, eliminarea IL-35 a permis infiltrarea celulelor T, apoi a fost aplicată imunoterapie anti-PD-1 pentru stimularea răspunsului imun.

Echipa intenționează să continue dezvoltarea moleculei de blocare IL-35, care nu este acum pregătită pentru utilizare umană.

Dr. Pylayeva-Gupta spune: „Vrem să aflăm cum sunt produse aceste celule B imunosupresoare în cancere și cum produc citokinele imunosupresoare. Poate este valabil și pentru alte cancere – cercetăm acum.”

În concluzie, înțelegem tot mai bine că biologia cancerului este unul dintre cele mai complexe subiecte ale universului. Cunoașterea deschide ușa tratamentelor noi promițătoare. Melanomul, până recent foarte dificil și rezistent, a devenit controlabil prin descoperirea imunoterapiilor. Sperăm că aceste două studii și altele similare vor aduce tratamente noi eficiente și pentru cancerul pancreatic.