Mədəaltı vəzi xərçəngi immunoterapiyaya NİYƏ DAVAMLIDIR və bu davamlılıq aradan qaldırıla bilərmi?

Pankreatik duktal adenokarsinomada (klassik mədəaltı vəzi xərçəngi), 5 illik sağqalma hələ % 5 ilə % 7 arasındadır və melanoma və ağciyər xərçəngi kimi müalicəsi çətin digər şişlərdə ümid verən immunoterapiya dərmanları indiyədək mədəaltı vəzi xərçəngində sağqalmanı uzatmayıb. Bunun səbəbləri çoxsaylı onkologiya mütəxəssisinin maraq və araşdırma mövzusudur. 2019-cu ilin noyabrında ABŞ-ın Merilend ştatında keçirilən 34-cü Xərçəng İmmunoterapiyası Cəmiyyəti Toplantısında (SITC 2019) mədəaltı vəzi xərçəngində immunoterapiyanın gözlənən təsiri göstərməməsinin şiş mikromühiti daxilində immunosupressiyadan, yəni immun sisteminin zəiflədilməsindən qaynaqlandığına işarə edən 2 diqqətçəkən tədqiqat təqdim edildi.

Birinci tədqiqat, aktiv T hüceyrələrinin çoxalmasını azaltdığı və yetişmə dinamikasını dəyişdirdiyi bilinən immunosupressiv (immun sistemini zəiflədən) peptid olan vazoaktiv intestinal peptidin (VIP), mədəaltı vəzi xərçənglərində müstəsna dərəcədə çox olduğunu ortaya qoydu.

Atlantadakı Emory Universitetinin Winship Xərçəng İnstitutunda postdoktorant Sruthi Ravindranathan, “İnsan solid, yəni bərk orqan şişlərində VIP səviyyəsini qiymətləndirmək üçün Xərçəng Genomu Atlasına baxdıq və ən yüksək səviyyənin mədəaltı vəzi xərçəngində olduğunu gördük” deyib. Sonra tədqiqatçılar mədəaltı vəzi xərçəngi xəstələrindən alınan 10 qan nümunəsində VIP səviyyələrinə baxaraq sağlam insanlardan xeyli yüksək olduğunu görüblər.

Bəs mədəaltı vəzi şişlərində niyə yüksək VIP var? Şişin böyüməsinə və ya müalicəyə cavaba təsir edirmi? İmmun sistemini zəiflədir?

Daha sonra tədqiqatçılar VIP reseptorlarına bağlanıb fəaliyyətini əngəlləyən 2 antaqonist agentin (ANT-00 və ANT-08), anti-PD-1 immunoterapiyası ilə, məsələn nivolumab və pembrolizumabla birləşdirildikdə şiş böyüməsinə in vivo təsirini yoxlamaq üçün mədəaltı vəzi xərçənginin siçan modellərindən istifadə ediblər.

Mədəaltı vəzi xərçəngi olan siçanlar 3 qrupa ayrılaraq VIP antaqonisti, anti-PD-1 immunoterapiyası və ya hər ikisinin kombinasiyası ilə müalicə olunub. Təcrübənin sonunda kombinə qolun şişi kiçiltməkdə ən uğurlu olduğu görülüb.

Kombinasiya ilə müalicə olunan siçanlarda median sağqalma əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşıb və şiş mikromühitində CD4 + və CD8 + T hüceyrəsi infiltrasiyası, yəni daxilolma artıb. Bu ümidverici ilkin tədqiqatdan sonra komanda insanlarda klinik sınaqlara başlamağa hazırlaşdıqlarını bildirib.

İkinci tədqiqat, tənzimləyici B hüceyrələrinin ifraz etdiyi IL-35 adlı molekula diqqət yönəldərək mədəaltı vəzi xərçəngində immunosupressiyada B hüceyrələrinin ifraz etdiyi sitokinlərin roluna baxıb.

Chapel Hill-dəki Şimali Karolina Universitetinin Lineberger Xərçəng Mərkəzindən Dr. Yuliya Pylayeva-Gupta, “Əvvəlcə bu sitokinin insan xəstə nümunələrində və mədəaltı vəzi xərçənginin siçan modellərində ifadə olunduğunu gördük.” deyib və “B limfositlərinin həm siçanlarda, həm də insanlarda şişlərə sızdığını gördük. Normalda bunu etmirlər; qanda dövr edir və limfoid toxumalarda qalırlar” deyə əlavə edib.

- Əlaqəli mövzu: B hüceyrəsi, limfosit nədir? Funksiyaları və anticisim istehsalı

IL-35 əvvəllər müxtəlif autoimmun, yəni immun sisteminin səhvən sağlam hüceyrələrə hücum etdiyi xəstəliklərdə immun reaksiyaların zəiflədilməsində rol oynayıb, amma mədəaltı vəzi xərçəngində əhatəli araşdırılmayıb.

Tədqiqatçılar IL-35-in mədəaltı vəzi xərçəngində rolunu araşdırmaq üçün 2 əsas strategiyadan istifadə ediblər. Əvvəlcə B hüceyrələrində IL-35 istehsal edə bilməyən siçan modeli yaradıblar.

“B limfositlərində IL-35-i sildikdə şişlər də böyümədi. IL-35-i bloklasaq, sitotoksik, yəni hüceyrəöldürücü T hüceyrələri şişlərə əvvəlkindən daha çox gəlir. Burada immun cavabı görürük və şişlər daha çox kiçildi” deyir Dr. Pylayeva-Gupta.

Bundan əlavə, siçanların mədəaltı vəzi xərçəngi şişlərinin immunoterapiyaya həssas olub-olmadığını görmək üçün anti-PD-1 immunoterapiyası ilə birləşdirilmiş IL-35 inhibitoru, yəni zəiflədici maddə istifadə ediblər.

Mədəaltı vəzi xərçəngində immunoterapiyanın təsirsiz ola biləcəyini düşünməyimizin səbəblərindən biri odur ki, şişlər PD-L1 adlı biomarker baxımından müsbət olsa belə, sitotoksik T hüceyrələri bu şişlərə çox vaxt infiltrasiya etmir. Bu tədqiqatda IL-35 aradan qaldırılaraq T hüceyrələrinin şişə daxil olmasına imkan verilib, daha sonra immun cavabı stimullaşdırmaq üçün anti-PD-1 immunoterapiyası tətbiq edilib.

Komanda hazırda insan istifadəsinə hazır olmayan IL-35 bloklayıcı molekulu hazırlamaq üçün işi davam etdirməyi planlaşdırır.

Dr. Pylayeva-Gupta belə deyir: “Bu immunosupressiv B hüceyrələrinin xərçənglərdə necə yarandığını və bu immunosupressiv sitokinləri necə istehsal etdiklərini öyrənmək istəyirik. Bəlkə bu, digər xərçəng növlərinə də aiddir – hazırda bunu araşdırırıq.”

Nəticədə xərçəng biologiyasının kainatın ən mürəkkəb mövzularından biri olduğunu hər gün daha yaxşı anlayırıq. Biliyimizin artması yeni və ümidverici müalicələrin qapısını da açır. Yaxın vaxtlara qədər ən çətin və müalicəyə davamlı görünən melanoma kimi xərçəng immunoterapiyaların kəşfi ilə nəzarət edilə bilən xəstəliyə çevrilib. Yuxarıdakı iki tədqiqat və bənzərləri ilə mədəaltı vəzi xərçəngi üçün də yeni, effektiv müalicələrin gələcəyinə ümid edirik.