ПОЧЕМУ рак поджелудочной железы УСТОЙЧИВ к иммунотерапии и можно ли преодолеть устойчивость?

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (классический рак поджелудочной железы)имеет 5-летнюю выживаемость все еще около % 5–% 7, а меланома и рак легкого, другие трудные опухоли, уже получают пользу иммунотерапии, пока не продлившей выживаемость при раке поджелудочной железы. Причины интересуют многих онкологов. В ноябре 2019 года в Maryland, США, на 34-м собрании Общества иммунотерапии рака (SITC 2019) представлены исследования недостаточной эффективности иммунотерапии из-за микроокружения опухоли и его иммуносупрессии (подавления иммунитета), на что указали 2 примечательных исследования.

Первое исследованиеактивных T-клеток размножение уменьшающего и динамику созревания меняющего иммуносупрессивного (иммунную систему подавляющего) пептида, вазоактивного интестинального пептида (VIP)исключительно высокое количество при раке поджелудочной железы выявило.

Постдокторант Winship Cancer Institute Университета Emory в Atlanta Sruthi Ravindranathan сказала: «Мы посмотрели Атлас генома рака для оценки VIP в солидных (плотных, органных) опухолях человека и увидели максимум в раке поджелудочной железы». Затем в 10 образцах крови пациентов уровни VIP оказались значительно выше здоровых.

Почему в опухолях поджелудочной железы высокий VIP? Влияет ли на рост и ответ? Подавляет ли иммунитет?

Затем исследователи к VIP рецепторам связывающихся и мешающих работе 2 антагониста (ANT-00 и ANT-08), иммунотерапия anti-PD-1 (например, ниволумаб и пембролизумаб) в сочетании с ними изучали на мышиных моделях рака поджелудочной железы для оценки влияния in vivo на рост опухоли.

Мышей с раком поджелудочной железы разделили на 3 группы: антагонист VIP, иммунотерапия anti-PD-1 или сочетание. В конце комбинация лучше всего уменьшала опухоль.

У мышей с комбинацией значительно улучшилась медиана выживаемости и в микроокружении опухоли усилилась CD4 + и CD8 + T-клеточная инфильтрация (вторжение). После обнадеживающей предварительной работы команда сообщила о подготовке к исследованиям людей.

Второе исследованиесосредоточилось на выделяемой регуляторными B-клетками IL-35 молекуле, изучая роль их цитокинов в подавлении иммунитета при раке поджелудочной железы.

Доктор Yuliya Pylayeva-Gupta из Lineberger Cancer Center Университета North Carolina в Chapel Hill: «Сначала мы нашли экспрессию этого цитокина в человеческих образцах и мышиных моделях рака поджелудочной железы», сказала и «Мы увидели проникновение B-лимфоцитов в опухоли мышей и людей. Обычно они этого не делают: циркулируют в крови и остаются в лимфоидной ткани», добавила.

- Связанная тема: Что такое B-клеточный лимфоцит? Функции и производство антител

IL-35 прежде участвовал в подавлении иммунных реакций при разных аутоиммунных болезнях (когда иммунитет ошибочно атакует здоровые клетки), но при раке поджелудочной железы подробно не изучался.

Для роли IL-35 в раке поджелудочной железы применили 2 стратегии. Сначала создали мышиную модель без возможности производить IL-35 в B-клетках.

«Когда удалили IL-35 в B-лимфоцитах, опухоли тоже не росли. При блокировании IL-35 цитотоксические (убивающие клетки) T-клетки приходят в опухоли гораздо чаще. Мы видим иммунный ответ, и опухоли сильнее уменьшились», говорит доктор Pylayeva-Gupta.

Также для проверки чувствительности мышиных опухолей к иммунотерапии применили anti-PD-1 в сочетании с ингибитором (подавляющим агентом) IL-35.

Одна из причин ожидания неэффективности иммунотерапии — опухоли поджелудочной железы, PD-L1 даже положительные по этому биомаркеру, часто не инфильтрируются цитотоксическими T-клетками. Здесь устранением IL-35 позволили T-клеткам проникнуть в опухоль, затем применили anti-PD-1 для стимуляции иммунного ответа.

Команда планирует продолжать работу над блокирующей IL-35 молекулой, пока не готовой для людей.

Доктор Pylayeva-Gupta говорит: «Хотим узнать, как эти иммуносупрессивные B-клетки образуются в опухолях и производят подавляющие цитокины. Возможно, это верно и для других раков — сейчас изучаем».

В итоге биология рака одна из самых сложных тем вселенной — это мы понимаем с каждым днем лучше. Рост знаний открывает новые обнадеживающие методы лечения. Меланома, еще недавно крайне трудная и устойчивая, с открытием иммунотерапии стала контролируемой болезнью. Благодаря указанным двум исследованиям и подобным надеемся на новое эффективное лечение рака поджелудочной железы.