WARUM IST Bauchspeicheldrüsenkrebs RESISTENT GEGEN IMMUNTHERAPIE, und lässt sich diese Resistenz überwinden?

Beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas, dem klassischen Bauchspeicheldrüsenkrebs,liegt die 5-Jahres-Überlebensrate weiterhin bei etwa % 5 bis % 7. Immuntherapeutika, die bei anderen schwer behandelbaren Tumoren wie Melanomen und Lungenkrebs vielversprechend sind, haben das Überleben bei Bauchspeicheldrüsenkrebs bisher nicht verlängert. Die Gründe beschäftigen zahlreiche Fachleute der Onkologie. Auf der im November 2019 in Maryland, USA, abgehaltenen 34. Tagung der Society for Immunotherapy of Cancer, SITC 2019, wurden bemerkenswerte Untersuchungen vorgestellt, die das fehlende erwartete Ansprechen auf eine Immuntherapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs mit der Tumormikroumgebung in Verbindung bringen: 2 Studien weisen auf die dortige Immunsuppression, also Unterdrückung des Immunsystems, als Ursache hin.

Die erste Untersuchungzeigte, dass ein immunsuppressives Peptid, das die Vermehrung aktiver T-Zellen vermindert und ihre Reifungsdynamik verändert, also dasImmunsystem unterdrückt, nämlich das vasoaktive intestinale Peptid, VIP,bei Bauchspeicheldrüsenkrebs in außergewöhnlich großen Mengen vorkommt.

Sruthi Ravindranathan, Postdoktorandin am Winship Cancer Institute der Emory University in Atlanta, sagte: „Wir haben im Krebsgenomatlas nachgesehen, um den VIP-Spiegel in menschlichen soliden Organtumoren zu bewerten, und festgestellt, dass er bei Bauchspeicheldrüsenkrebs am höchsten ist.“ Die Forscher untersuchten anschließend die VIP-Spiegel in 10 Blutproben von Bauchspeicheldrüsenkrebspatienten und fanden deutlich höhere Werte als bei gesunden Menschen.

Warum enthalten Pankreastumoren so viel VIP? Beeinflusst es das Tumorwachstum oder das Therapieansprechen? Unterdrückt es das Immunsystem?

Die Forscher untersuchten anschließend VIP- Rezeptoren bindende und deren Funktion hemmende 2 Antagonisten, ANT-00 und ANT-08, in Kombination mit einer Anti-PD-1-Immuntherapie , beispielsweise Nivolumab und Pembrolizumab. Mit Mausmodellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs prüften sie die In-vivo-Wirkung dieser Kombination auf das Tumorwachstum.

Mäuse mit Bauchspeicheldrüsenkrebs wurden in 3 Gruppen eingeteilt und mit einem VIP-Antagonisten, einer Anti-PD-1-Immuntherapie oder der Kombination beider behandelt. Am Ende des Versuchs erwies sich die Kombination hinsichtlich der Tumorverkleinerung als am erfolgreichsten.

Mit der Kombination behandelte Mäuse zeigten eine deutliche Verbesserung des medianen Überlebens und eine verstärkte Infiltration der Tumormikroumgebung durch CD4 + und CD8 + T-Zellen , also deren Eindringen. Nach dieser vielversprechenden Voruntersuchung erklärte das Team, es bereite den Beginn klinischer Studien am Menschen vor.

Die zweite Untersuchungbetrachtete ein von regulatorischen B-Zellen abgesondertes Molekül namens IL-35 und untersuchte dadurch die Rolle der von B-Zellen ausgeschütteten Zytokine bei der Immunsuppression in Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Dr. Yuliya Pylayeva-Gupta vom Lineberger Cancer Center der University of North Carolina in Chapel Hill sagte: „Zunächst fanden wir heraus, dass dieses Zytokin sowohl in Proben menschlicher Patienten als auch in Mausmodellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs exprimiert wird.“ Sie ergänzte: „Wir sahen, dass B-Lymphozyten sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen in Tumoren eindringen. Normalerweise tun sie das nicht; sie zirkulieren im Blut und bleiben in lymphatischen Geweben.“ Das fügte sie hinzu.

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IL-35 spielte bereits bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen, bei denen das Immunsystem irrtümlich gesunde Körperzellen angreift, eine Rolle bei der Unterdrückung von Immunreaktionen. Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs wurde es jedoch noch nicht umfassend untersucht.

Um die Rolle von IL-35 bei Bauchspeicheldrüsenkrebs zu erforschen, nutzten die Forscher 2 Hauptstrategien. Zunächst entwickelten sie ein Mausmodell, dessen B-Zellen kein IL-35 produzieren konnten.

„Als wir IL-35 in B-Lymphozyten ausschalteten, wuchsen auch die Tumoren nicht. Wenn wir IL-35 blockieren, gelangen zytotoxische, also zelltötende T-Zellen, deutlich häufiger als zuvor in die Tumoren. Hier sehen wir die Immunreaktion, und die Tumoren schrumpften stärker“, sagt Dr. Pylayeva-Gupta.

Außerdem kombinierten sie eine Anti-PD-1-Immuntherapie mit einem IL-35-Hemmer, um zu prüfen, ob Pankreastumoren von Mäusen für Immuntherapie empfindlich werden.

Einer der Gründe für die vermutete Unwirksamkeit von Immuntherapie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs ist, dass selbst bei Pankreastumoren, die für den Biomarker PD-L1 positiv sind, zytotoxische T-Zellen häufig nicht in den Tumor eindringen. In dieser Untersuchung ermöglichten die Forscher durch Beseitigung von IL-35 die Infiltration des Tumors durch T-Zellen. Anschließend wurde eine Anti-PD-1-Immuntherapie zur Anregung der Immunantwort verabreicht.

Das Team plant, weiter an der Herstellung des IL-35-blockierenden Moleküls zu arbeiten, das derzeit noch nicht für den Einsatz beim Menschen bereit ist.

Dr. Pylayeva-Gupta sagt: „Wir möchten herausfinden, wie diese immunsuppressiven B-Zellen bei Krebserkrankungen entstehen und wie sie diese immunsuppressiven Zytokine produzieren. Vielleicht gilt dies auch für andere Krebsarten – das untersuchen wir derzeit.“

Zusammenfassend verstehen wir täglich besser, dass die Krebsbiologie eines der komplexesten Themen des Universums bildet . Dieser Wissenszuwachs öffnet zugleich die Tür zu neuen und vielversprechenden Behandlungen. Ein bis vor Kurzem besonders schwierig und therapieresistent erscheinender Krebs wie das Melanom wurde durch die Entdeckung von Immuntherapien zu einer kontrollierbaren Krankheit. Wir hoffen, dass die beiden genannten Untersuchungen und ähnliche Arbeiten auch neue wirksame Behandlungen für Bauchspeicheldrüsenkrebs bringen.