ما تطور مقاومة السرطان للعلاج؟ وما مساعي الحل؟

اليوم، في المرحلة 4. (النقيلية) من السرطان، أُضيفت إلى العلاج الكيميائي والهرموني الأدوية الذكية الموجهة و  العلاجات المناعية أُضيفت. وفي السرطانات النقيلية، إلى جانب الجراحة والإشعاع الموضعيين، عدد وتنوع كبير من الجهازي خيارات العلاج متاحان.

تتحقق نتائج ناجحة في علاجات السرطان يومًا بعد يوم. فتطوير أدوية الجيل الجديد وابتكارات الجراحة، وبمساهمة علم الوراثة أيضًا، وتصميم علاجات أكثر فعالية ومخصصة للمريض، أطال عمر المرضى بوضوح. ورغم هذه الجهود كلها، فإن أهم مشكلة لدى بعض المرضى، والتي يُعبر عنها بعدم جدوى العلاج أو عدم الاستجابة له، هي مقاومة الدواء. ولا تظهر مقاومة العلاج مع الكيميائي والهرموني فقط، بل مع الأدوية الموجهة والعلاج المناعي أيضًا.

علاجات السرطان الموجهة (عمومًا أجسام مضادة وحيدة النسيلة أو أدوية جزيئات صغيرة) مُصممة للتدخل في جزيئات معينة ضرورية لنمو الورم وتقدمه. أما العلاجات التقليدية، الكيميائية السامة للخلايا (القاتلة للخلايا) ، فتقتل بسرعة خلايا الجسم المنقسمة، عادة بالتدخل في انقسامها. والهدف الأساسي للموجهة مكافحة الخلايا السرطانية بدقة أكبر وآثار جانبية أقل محتملة.

للعلاج الموجه بعض العيوب:

• يصعب تطوير دواء لبعض الجزيئات المستهدفة خلويًا. وأسباب ذلك بنية الهدف أو وظيفته في الخلية أو كلاهما.
• قد تغير الخلايا السرطانية تركيبها الجيني بتنشيط آليات تحميها تحت الضغط وتصبح مقاومة للعلاج الموجه. لذلك قد تُعطي أفضل نتيجة عند استخدامها مع أنواع أخرى من العلاج الموجه أو علاجات سرطان أخرى كالكيميائي والإشعاعي.

يظهر نوعان من مقاومة الدواء في السرطان:

1. مقاومة الدواء الأولية: تنشأ بتأثير عوامل قبل العلاج. ويُعتقد أن للعوامل الجينية و فوق الجينية يُعتقد أن لهذه العوامل تأثيرًا في هذه الحالة.

2. مقاومة الدواء المكتسبة (acquired): تنشأ أثناء العلاج أو بعده. والبنية «الجينية» للخلية السرطانية غير مستقرة، لذلك تمر سريعًا بـ الطفرات . وتظهر استجابة للدواء في بداية العلاج ثم تتطور المقاومة.

آليات مقاومة الأدوية في السرطان مجال بحث مكثف، وتوجد آليات كثيرة تؤدي إليها:

• الوراثة فوق الجينية
• تعطيل الدواء
• تغيير هدف الدواء
• الانتقال الظهاري الميزنشيمي
• منع موت الخلية
• DNA إصلاح تلفه
• طرد الدواء خارج الخلية

Nature ، في العدد الخاص المنشور بمجلة «محطات السرطان» (Nature Milestones Cancer)، خُصص حيز مهم لمقاومة الأدوية في السرطان. وفيما يلي معلومات تفصيلية:

ما مسارات المقاومة في السرطان؟

في بداية الألفية، طُورت أدوية تستهدف انتقائيًا الجينات المحركة للسرطان. فمثلًا، مثبطات التيروزين كيناز مثل إيماتينيب تستهدف BCR-ABL، وهو جين اندماجي ذو نشاط تيروزين كيناز بنيوي، لدى المصابين بمرحلة متقدمة من ابيضاض الدم النقوي المزمن (KML) المرض، ثبت أنها تؤدي إلى هجوع مستمر ودائم لدى هؤلاء المرضى.

ملاحظة: مثبط التيروزين كيناز دواء اصطناعي يثبط مجموعة إنزيمات تُسمى تيروزين كيناز. وهذه إنزيمات مسؤولة عن تنشيط بروتينات كثيرة عبر مسارات نقل الإشارة.

كان يُعتقد أن هذه الأدوية تسبب آثارًا جانبية أقل من العلاجات التقليدية السامة للجينات (كالكيميائي). ومع علاجات دقيقة الاستهداف هكذا، ارتفعت الآمال في أن يمثل جيل الأدوية الجديد «العصا / العلاج السحري» الذي طالما بحث عنه المرضى والأطباء.

للأسف الواقع ليس بهذه البساطة

رغم أن المرضى، حتى ذوي المراحل المتقدمة أو التغيرات الجزيئية المعقدة، يستجيبون أولًا لهذه الأدوية، أظهرت تجربة سريرية لإيماتينيب أبلغ عنها دروكر وزملاؤه أن مرضى ابيضاض الدم اللمفاوي الحاد أو KML في أزمة أرومية لمفاوية عانوا نكس السرطان بعد أسابيع أو أشهر من العلاج اليومي. وما زال سؤال كيفية تكيف الخلايا السرطانية مع استراتيجيات خاصة تستهدف آلية السرطان الأساسية مباشرة محل نقاش وبحث.

سعت مرسيدس إي. غوري وتشارلز سويرز وزملاؤهما للإجابة. فمن المعروف أن إيماتينيب يعمل بالارتباط بنطاق كيناز BCR-ABL فيحجب وظيفته. ولأن عمل تشين وزملائه السابق أظهر حاجة السرطانات عادة إلى نشاط جيناتها الورمية الأساسية (نوع من جينات السرطان)، تساءل غوري وزملاؤه إن ظلت الأورام المقاومة تعتمد على جين BCR-ABL الاندماجي. وخلصوا إلى أن استمرار اعتماد الأورام الناكسة عليه يعني بقاء نشاط إشاراته واضحًا بعد العلاج أيضًا. وبسبب سرعة تحلل بروتين BCR-ABL، قاسوا فسفرة CRKL، أحد أهدافه اللاحقة. وفي أورام مأخوذة من 11 مريضًا ناكسًا، كانت فسفرة CRKL فعلًا مرتفعة تقريبًا كغير المعالجين.

تنشيط دون مُنبه (عامل نمو)

كانت الخطوة التالية تحديد ما يسمح ببقاء BCR-ABL نشطًا. وخلص المؤلفون إلى مسؤولية عامل داخل خلوي، لأن الخلايا الناكسة المعزولة من المرضى لا تزال تُظهر النشاط الورمي، مما يشير إلى عدم مشاركة أي عامل نمو خارجي. وفحصوا تغيرات جين BCR-ABL ووجدوا آليتي إفلات مختلفتين بوضوح لدى مرضى مختلفين.

يمكن فهم التغير الأول المرتبط بالمقاومة نهجًا شاملًا بالقوة الغاشمة لمحاربة المثبط: أنتجت أورام ثلاثة مرضى ناكسين نسخًا كثيرة من جين BCR-ABL عبر تضخيم الجين (تكاثره). وازداد عدد النسخ مع خطوط العلاج اللاحقة؛ لكن التضخيم اختفى لدى مريض بعد التحول لعلاج آخر، مما يشير إلى أن الدواء انتقى النسائل الحاملة للتضخيم.

طفرات الإفلات من الدواء

في المقابل، تطلبت آلية المقاومة الثانية تعديلًا واحدًا: وُجد لدى ستة مرضى طفرة نقطية تغير ثريونين ABL1 في الموضع 315 إلى إيزوليوسين. ولأن الحمض الأميني المحدد حاسم لارتباط إيماتينيب، ألغت الطفرة الارتباط بالدواء. وبخلاف BCR-ABL البري (النمط الظاهري الطبيعي)، حافظ هذا المتحور على نشاطه في الخطوط الخلوية حتى بعد التعرض للدواء.

تطور السرطان

تُظهر هذه الدراسة، مع دراسات مشابهة نُشرت بعدها بقليل، ومنها اكتشاف كوباياشي وزملائه طفرات EGFR التي تُكسب سرطان الرئة مقاومة جيفيتينيب، جوانب مهمة للسرطان. فمن جهة، تُظهر البيانات أنه عملية تطورية: تحت ضغط انتقائي قوي، تسود الخلايا المتكيفة بما يسمح لها بتجاوز البيئة غير الملائمة.

• موضوع ذو صلة: ما تطور السرطان؟ (بالتفصيل) 

هل قد توجد خلايا مقاومة للعلاج في الورم الأول؟

قد تكون هذه الخلايا موجودة بالفعل في الورم الأول. فحتى السرطانات التي تبدو متجانسة قد تضم مجموعات خلايا متغايرة جينيًا (مختلطة)، لها اليد العليا في «سباق التسلح» ضد العلاج، كما وصف داغوغو-جاك وشاو. كما قد تتحقق المقاومة بنهج مختلفة بوضوح لكنها متقاربة وظيفيًا. ومن جهة أخرى، كشفت الدراسات أيضًا خاصية حاسمة للسرطانات: تظل جينات وطفرات معينة محركات / محفزات أساسية لنمو الورم وبقائه.

خطوات الحل

تبقى معرفة المحركات الأساسية لمقاومة الدواء واستهدافها استراتيجية سريرية مهمة لتطوير أجيال جديدة من مثبطات التيروزين كيناز الفعالة سريريًا.

ستبقى العلاجات الموجهة جزءًا مهمًا من ترسانة مكافحة السرطان، خصوصًا عند اختبارها بتركيبات مختلفة قد تمنع مقاومة دواء منفرد. ويبدأ الإقرار بدور الآليات غير الجينية وخارج الهدف أيضًا، ويجب معالجتها بنهج ملائمة لها. وما دام تصميم هذه الاستراتيجيات واستخدامها يسترشد بالمبادئ التطورية، فنأمل أن يمكن يومًا توقع مقاومة الأدوية لدى المرضى وتجنبها.

النتيجة

إلى جانب العلاج الكيميائي والهرموني، تحتل العلاجات الموجهة (الأجسام المضادة وحيدة النسيلة وأدوية الجزيئات الصغيرة) والمناعية مكانًا مهمًا اليوم في علاج السرطانات، مع تطور علم الوراثة أيضًا. وتبشر التركيبات الدوائية والأبحاث في الآليات الجينية وغير الجينية بإمكان تجاوز مقاومة الأدوية يومًا.