Was bedeutet RESISTENZ gegen eine Krebstherapie? Welche Lösungsansätze gibt es?

Heute werden bei Krebserkrankungen im 4. Stadium (metastatisch) zusätzlich zur Chemo- und Hormontherapie zielgerichtete Medikamente und  Immuntherapien eingesetzt. Bei metastasiertem Krebs gibt es neben den örtlichen Behandlungen Operation und Strahlentherapie inzwischen zahlreiche unterschiedliche systemische Behandlungsmöglichkeiten.

Krebstherapien erzielen zunehmend Erfolge. Die Entwicklung neuer Medikamentengenerationen, Fortschritte in der Chirurgie und der Beitrag der Genetik ermöglichen wirksamere, individuell angepasste Behandlungen und haben die Lebenszeit der Patienten deutlich verlängert. Trotz aller Bemühungen ist eines der wichtigsten Probleme bei einem Teil der Patienten die fehlende Wirkung beziehungsweise das fehlende Ansprechen auf eine Behandlung, also die Resistenz gegen Medikamente. Eine Therapieresistenz tritt nicht nur bei Chemo- und Hormontherapien auf, sondern auch bei zielgerichteten Medikamenten und Immuntherapien.

Zielgerichtete Krebstherapien (im Allgemeinen monoklonale Antikörper oder kleine Moleküle) wurden entwickelt, um bestimmte Moleküle zu beeinflussen, die für Tumorwachstum und Fortschreiten nötig sind. Herkömmliche zytotoxische (zelltötende) Chemotherapien greifen meist in die Zellteilung ein und töten rasch die sich teilenden Zellen im Körper. Zielgerichtete Therapien sollen Krebszellen vor allem präziser und mit möglicherweise weniger Nebenwirkungen bekämpfen.

Zielgerichtete Therapien haben einige Nachteile:

• Für manche molekularen Zielstrukturen auf Zellebene lassen sich nur schwer Medikamente entwickeln. Gründe sind die Struktur des Ziels, seine Funktion in der Zelle oder beides.
• Krebszellen können unter Stress Schutzmechanismen aktivieren, ihre genetische Struktur verändern und gegen eine zielgerichtete Therapie resistent werden. Deshalb können diese Therapien am besten wirken, wenn sie mit anderen zielgerichteten Behandlungen oder Krebstherapien wie Chemotherapie und Bestrahlung kombiniert werden.

Bei Krebs gibt es zwei Formen der Medikamentenresistenz:

1. Primäre Medikamentenresistenz: Sie entsteht unter dem Einfluss bestimmter Faktoren bereits vor der Behandlung. Vermutlich spielen genetische und epigenetische Faktoren dabei eine Rolle.

2. Erworbene (acquired) Medikamentenresistenz: Sie entsteht während oder nach der Behandlung. Die „genetische“ Struktur der Krebszelle ist nicht stabil, weshalb sie rasch Mutationen entwickelt. Zu Beginn spricht der Tumor auf das Medikament an, später entsteht jedoch eine Resistenz.

Mechanismen der Medikamentenresistenz bei Krebs werden intensiv erforscht. Zahlreiche Mechanismen können eine solche Resistenz verursachen:

• Epigenetik
• Inaktivierung des Medikaments
• Veränderung der Zielstruktur des Medikaments
• Epithelial-mesenchymaler Übergang
• Verhinderung des Zelltods
• DNA-Schadensreparatur
• Ausschleusen des Medikaments aus der Zelle

Nature räumte in der Sonderausgabe „Meilensteine der Krebsforschung“ (Nature Milestones Cancer) der Medikamentenresistenz bei Krebs einen wichtigen Platz ein. Nachfolgend finden Sie ausführliche Informationen dazu:

Welche Resistenzwege gibt es bei Krebs?

Zu Beginn des neuen Jahrtausends wurden Medikamente entwickelt, die gezielt Treibergene angreifen, welche an Krebs beteiligt sind. Beispielsweise wurde gezeigt, dass Tyrosinkinasehemmer wie Imatinib durch die Hemmung von BCR-ABL, einem Fusionsgen mit konstitutiver Tyrosinkinaseaktivität, bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer myeloischer Leukämie (CML) zu anhaltenden und dauerhaften Remissionen führen.

Hinweis: Ein Tyrosinkinasehemmer ist ein synthetisches Medikament, das die Enzymgruppe der Tyrosinkinasen hemmt. Tyrosinkinasen sind Enzyme, die über Signalwege für die Aktivierung zahlreicher Proteine verantwortlich sind.

Im Gegensatz zu herkömmlicheren genotoxischen Behandlungen (zum Beispiel Chemotherapien) ging man davon aus, dass diese Medikamente weniger Nebenwirkungen verursachten. Bei solch präzisen zielgerichteten Therapien war die Hoffnung groß, diese neue Medikamentengeneration könnte den von Patienten und Ärzten lange gesuchten „Zauberstab / die Heilung“ darstellen.

Leider ist die Wirklichkeit nicht so einfach

Obwohl Patienten – selbst mit fortgeschrittenen Erkrankungen oder komplexen molekularen Veränderungen – zunächst auf diese zielgerichteten Medikamente ansprachen, zeigte eine von Druker und Kollegen berichtete klinische Imatinib-Studie: Bei Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie oder CML in lymphatischer Blastenkrise kam der Krebs nach einigen Wochen oder Monaten täglicher Behandlung zurück. Wie Krebszellen sich an gezielte Strategien anpassen, die unmittelbar den zentralen Krebsmechanismus angreifen, wird weiterhin diskutiert und erforscht.

Mercedes E. Gorre, Charles Sawyers und Kollegen gingen dieser Frage nach. Imatinib bindet bekanntlich an die BCR-ABL-Kinasedomäne und blockiert dadurch ihre Funktion. Frühere Arbeiten von Chin und Kollegen hatten gezeigt, dass Krebserkrankungen meist die Aktivität ihrer primären Onkogene (einer Art von Krebsgenen) benötigen. Deshalb fragten sich Gorre und Kollegen, ob imatinibresistente Tumoren weiterhin vom BCR-ABL-Fusionsgen abhängig seien. Sie folgerten, dass bei einer fortbestehenden Abhängigkeit der rückfälligen Tumoren von BCR-ABL dessen Signalaktivität auch nach der Behandlung nachweisbar sein müsste. Da das BCR-ABL-Protein rasch abgebaut wird, maßen sie die Phosphorylierung eines seiner nachgeschalteten Ziele, CRKL. Tatsächlich war die CRKL-Phosphorylierung in Tumoren von 11 Patienten mit Rückfall fast so hoch wie bei unbehandelten Patienten.

Aktivierung ohne Reiz (Wachstumsfaktor)

Als Nächstes sollte geklärt werden, wodurch BCR-ABL aktiv blieb. Die Autoren schlossen auf einen intrazellulären Faktor, da die aus den Patienten isolierten rückfälligen Zellen weiterhin diese onkogene Aktivität zeigten. Dies deutete darauf hin, dass keine äußeren Wachstumsfaktoren beteiligt waren. Sie untersuchten Veränderungen im BCR-ABL-Gen und fanden bei verschiedenen Patienten zwei auffallend unterschiedliche Ausweichmechanismen.

Die erste resistenzbedingte Veränderung lässt sich als umfassender Ansatz mit roher Kraft gegen den Hemmstoff verstehen: Die Tumoren dreier Patienten mit Rückfall hatten durch Genamplifikation (Vervielfältigung) zahlreiche Kopien des BCR-ABL-Gens gebildet. Mit weiteren Behandlungsschritten stieg die Kopienzahl. Bei einem Patienten verschwanden diese Amplifikationen jedoch nach einem Therapiewechsel. Dies deutete darauf hin, dass das Medikament die Klone mit der Amplifikation selektierte.

Mutationen zur Umgehung des Medikaments

Der zweite Resistenzmechanismus benötigte dagegen nur eine einzige Veränderung: Bei sechs Patienten fand sich eine Punktmutation, die Threonin 315 von ABL1 durch Isoleucin ersetzte. Da diese Aminosäure für die Bindung von Imatinib entscheidend ist, verhinderte die Mutation die Medikamentenbindung. Anders als BCR-ABL vom Wildtyp (natürlicher Phänotyp) blieb diese Mutante in Zelllinien auch nach Kontakt mit dem Medikament aktiv.

Evolution von Krebs

Zusammen mit ähnlichen, kurz darauf veröffentlichten Arbeiten – darunter die Entdeckung von EGFR-Mutationen durch Kobayashi und Kollegen, die bei Lungenkrebs eine Gefitinibresistenz bewirken – zeigt diese Studie mehrere wichtige Aspekte von Krebs. Einerseits weisen diese Daten darauf hin, dass Krebs ein evolutionärer Prozess ist: Unter starkem Selektionsdruck setzen sich Zellen mit Anpassungen durch, die das Überleben unter ungünstigen Bedingungen ermöglichen.

• Verwandtes Thema: Was bedeutet die Evolution von Krebs? (Ausführlich) 

Können therapieresistente Zellen bereits im ursprünglichen Tumor vorhanden sein?

Solche Zellen können tatsächlich schon im ursprünglichen Tumor vorkommen. Selbst scheinbar homogene Krebserkrankungen können, wie von Dagogo-Jack und Shaw beschrieben, genetisch heterogene (gemischte) Zellgruppen enthalten, die im „Wettrüsten“ gegen die Therapie im Vorteil sind. Außerdem kann Resistenz durch deutlich unterschiedliche, funktionell jedoch zusammenlaufende Ansätze entstehen. Andererseits offenbarten diese Studien eine entscheidende Eigenschaft von Krebs: Bestimmte Gene und Mutationen bleiben die zentralen Treiber / Auslöser für Tumorwachstum und Überleben.

Lösungsansätze

Die zentralen Treiber der Medikamentenresistenz zu erkennen und gezielt anzugreifen bleibt eine wichtige klinische Strategie, um neue Generationen klinisch wirksamer Tyrosinkinasehemmer zu entwickeln.

Zielgerichtete Therapien werden ein wichtiger Bestandteil des Arsenals im Kampf gegen Krebs bleiben, besonders wenn sie in unterschiedlichen Kombinationen getestet werden, die eine Resistenz gegen ein einzelnes Medikament verhindern könnten. Zunehmend wird auch die Rolle nicht zielgerichteter, nicht genetischer Mechanismen bei dieser Resistenz anerkannt. Sie müssen mit entsprechend angepassten Ansätzen berücksichtigt werden. Solange evolutionäre Prinzipien die Entwicklung und Anwendung dieser Behandlungsstrategien leiten, besteht die Hoffnung, Medikamentenresistenzen bei Patienten eines Tages vorherzusagen und zu vermeiden.

Fazit

Neben Chemo- und Hormontherapien nehmen zielgerichtete Therapien (monoklonale Antikörper und kleine Moleküle) und Immuntherapien dank der Fortschritte der Genetik heute einen wichtigen Platz in der Krebsbehandlung ein. Kombinierte medikamentöse Behandlungen sowie Untersuchungen genetischer und nicht genetischer Mechanismen geben Anlass zur Hoffnung, Medikamentenresistenzen eines Tages überwinden zu können.