Что такое УСТОЙЧИВОСТЬ рака к лечению? Какие решения ищут?

Сегодня при раке 4 стадии (метастатическом) к химиотерапии и гормональному лечению добавились таргетные препараты и  иммунотерапия . Помимо местных методов, операции и облучения, при метастатическом раке теперь много разнообразных системных вариантов лечения.

Противоопухолевое лечение ежедневно достигает успехов. Препараты нового поколения, новшества хирургии и вклад генетики позволили создавать более эффективное индивидуальное лечение и значительно продлили жизнь. Несмотря на усилия, важнейшая проблема у части пациентов— отсутствие действия лечения или ответа на него, то есть лекарственная устойчивость. Она встречается не только при химиотерапии и гормональном лечении, но и при таргетной терапии и иммунотерапии.

Таргетные методы, обычно моноклональные антитела или малые молекулы, вмешиваются в определённые молекулы, необходимые для роста и прогрессирования опухоли. Традиционные цитотоксические (убивающие клетки) химиопрепараты обычно нарушают деление, быстро уничтожая делящиеся клетки организма. Цель таргетной терапии — более точная борьба с раком с потенциально меньшими побочными эффектами.

У таргетного лечения есть недостатки:

• Для некоторых клеточных мишеней трудно разработать лекарство из-за структуры мишени, её функции либо обоих факторов.
• Под стрессом раковые клетки активируют защитные механизмы, могут менять генетику и становиться устойчивыми. Поэтому таргетные средства могут лучше работать с другими таргетными препаратами или химиотерапией и облучением.

При раке два типа лекарственной устойчивости:

1. Первичная лекарственная устойчивость: Возникает под влиянием факторов до лечения. Предполагают роль генетических и эпигенетических факторов.

2. Приобретённая (acquired) лекарственная устойчивость: Возникает во время или после лечения. Генетическая структура раковой клетки нестабильна, поэтому она быстро подвергается мутациям . Вначале ответ есть, затем развивается устойчивость.

Механизмы устойчивости при раке интенсивно изучаются; их много:

• Эпигенетика
• Инактивация препарата
• Изменение лекарственной мишени
• Эпителиально-мезенхимальный переход
• Блокирование клеточной смерти
• DNA восстановление повреждений
• Выведение препарата из клетки

Nature в специальном выпуске «Вехи рака» (Nature Milestones Cancer) уделил большое внимание устойчивости. Ниже подробная информация:

Какие пути устойчивости есть у рака?

В начале тысячелетия разработали лекарства, избирательно нацеленные на гены-драйверы рака. Например, ингибиторы тирозинкиназы вроде иматиниба воздействуют на BCR-ABL, слитый ген с постоянной тирозинкиназной активностью, и обеспечивают при распространённом хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) устойчивую длительную ремиссию.

Примечание: Ингибитор тирозинкиназы — синтетический препарат, подавляющий ферменты тирозинкиназы. Они активируют множество белков через сигнальные пути.

Считалось, что в отличие от традиционных генотоксичных методов, например химиотерапии, эти препараты дают меньше побочных эффектов. Точность породила надежды на новое поколение как долгожданную пациентами и врачами «волшебную палочку», лечение.

К сожалению, реальность сложнее

Хотя пациенты даже с поздней болезнью и сложными молекулярными изменениями вначале отвечают, исследование иматиниба Друкера и коллег показало рецидивы при остром лимфобластном лейкозе или ХМЛ в лимфоидном бластном кризе после нескольких недель или месяцев ежедневной терапии. Как клетки приспосабливаются к стратегиям непосредственно против основного механизма рака, всё ещё обсуждается и изучается.

Мерседес Э. Горре, Чарльз Сойерс и коллеги начали искать ответ. Иматиниб связывает киназный домен BCR-ABL и блокирует функцию. Прежняя работа Чин и коллег показала, что раку обычно нужна активность первичных онкогенов. Поэтому Горре спросили, зависят ли устойчивые опухоли всё ещё от BCR-ABL. При сохранении зависимости от BCR-ABL сигнальная активность BCR-ABL должна быть заметна и после лечения. Из-за быстрого распада BCR-ABL измерили фосфорилирование его нижележащей мишени CRKL. В опухолях 11 пациентов с рецидивом оно было почти таким же высоким, как без лечения.

Активация без стимула (фактора роста)

Далее определяли, что поддерживает активность BCR-ABL. Ответственен внутриклеточный фактор: выделенные из пациентов рецидивные клетки сохраняли онкогенную активность, предполагая отсутствие внешних факторов роста. Изучив изменения BCR-ABL, авторы нашли два резко различающихся механизма уклонения у разных пациентов.

Первое изменение можно понимать как грубую силу против ингибитора: опухоли трёх пациентов с рецидивом произвели много копий BCR-ABL посредством амплификации гена. На следующих этапах лечения копии увеличивались, но у одного пациента после смены терапии амплификации исчезли, предполагая отбор препаратом клонов с амплификацией.

Мутации уклонения от препарата

Второй механизм требовал одного изменения: у шести пациентов точечная мутация ABL1 заменяла треонин 315 на изолейцин. Поскольку эта аминокислота критична для связывания иматиниба, мутация устраняла связывание. В отличие от дикого типа BCR-ABL мутант сохранял активность в клеточных линиях даже после препарата.

Эволюция рака

Эта работа и вскоре опубликованные похожие исследования, включая открытие Кобаяси и коллег мутаций EGFR, дающих устойчивость к гефитинибу при раке лёгкого, показывают важные черты рака. Данные говорят об эволюционном процессе: под сильным отбором преобладают клетки с адаптациями для преодоления неблагоприятной среды.

• Связанная тема: Что такое эволюция рака? (Подробно) 

Могут ли устойчивые клетки уже быть в исходной опухоли?

Такие клетки действительно могут присутствовать изначально. Даже кажущиеся однородными опухоли, как описали Дагого-Джек и Шоу, могут содержать генетически неоднородные группы с преимуществом в «гонке вооружений» с терапией. Устойчивость также достигается разными, но функционально сходящимися путями. Работы раскрывают важную черту: определённые гены и мутации остаются основными драйверами роста и выживания опухоли.

Шаги к решению

Знание и нацеливание на центральные движущие силы устойчивости остаются важной клинической стратегией создания новых поколений эффективных ингибиторов тирозинкиназ.

Таргетные методы останутся важной частью арсенала, особенно в комбинациях, предотвращающих устойчивость к одному препарату. Признаётся и роль немишенных, негенетических механизмов, требующих соответствующих подходов. Пока дизайн и применение стратегий направляются эволюционными принципами, есть надежда однажды предсказывать и избегать устойчивости у пациентов.

Вывод

Наряду с химиотерапией и гормональным лечением таргетные методы (антитела и малые молекулы) и иммунотерапия благодаря генетике важны для лечения рака. Комбинации и исследования генетических и негенетических механизмов дают надежду однажды преодолеть устойчивость.