Ce înseamnă dezvoltarea REZISTENȚEI cancerului la tratament? Ce soluții se caută?

În prezent, în cancerele în stadiul 4 (metastatic), pe lângă chimioterapie și terapiile hormonale, au fost adăugate medicamentele inteligente țintite și  imunoterapiile. În cancerele metastatice există acum, pe lângă tratamentele locale precum operația și radioterapia, numeroase și variate opțiuni de tratament sistemic.

În tratamentul cancerului se obțin zilnic rezultate de succes. Dezvoltarea medicamentelor de nouă generație, inovațiile în chirurgie și contribuțiile științei geneticii la conceperea unor tratamente mai eficiente și personalizate au prelungit semnificativ viața pacienților. În ciuda tuturor acestor eforturi, cea mai importantă problemă întâlnită la unii pacienți este rezistența la medicamente, exprimată prin faptul că tratamentul nu funcționează sau nu există răspuns la el. Rezistența la tratament nu apare doar în cazul chimioterapiei și terapiilor hormonale, ci și la medicamentele țintite și la imunoterapie.

Terapiile oncologice țintite, în general anticorpi monoclonali sau medicamente cu molecule mici, sunt concepute pentru a interveni asupra anumitor molecule necesare creșterii și progresiei tumorii. Tradiționalele chimioterapii citotoxice (care ucid celulele) omoară rapid celulele în diviziune din organism, intervenind de obicei asupra diviziunii celulare. Scopul principal al terapiilor țintite este combaterea mai precisă a celulelor canceroase, potențial cu mai puține reacții adverse.

Terapia țintită are unele dezavantaje:

• Este dificil să se dezvolte medicamente pentru unele molecule țintite la nivel celular. Cauzele sunt structura țintei, funcția sa în celulă sau ambele.
• Sub stres, celulele canceroase pot activa mecanisme de protecție, își pot modifica structura genetică și pot deveni rezistente la terapia țintită. De aceea, aceste terapii pot avea cele mai bune rezultate când sunt combinate cu alte tipuri de terapii țintite sau cu alte tratamente oncologice, precum chimioterapia și radiațiile.

În cancer se observă două tipuri de rezistență la medicamente:

1. Rezistența primară la medicamente: Apare prin influența unor factori dinaintea tratamentului. Se consideră că în această situație au un rol factorii genetici și epigenetici.

2. Rezistența dobândită (acquired) la medicamente: Apare în timpul tratamentului sau după acesta. Structura „genetică” a celulei canceroase nu este stabilă; de aceea, suferă rapid mutații. La începutul tratamentului se observă răspuns la medicament, dar ulterior se dezvoltă rezistența.

Mecanismele rezistenței la medicamente în cancer sunt intens cercetate și există multe mecanisme care duc la această rezistență:

• Epigenetica
• Inactivarea medicamentului
• Modificarea țintei medicamentului
• Tranziția epitelial-mezenchimală
• Inhibarea morții celulare
• ADN – repararea leziunilor
• Eliminarea medicamentului din celulă

Nature a publicat numărul special „Reperele cancerului” (Nature Milestones Cancer), în care rezistența la medicamente în cancer a ocupat un loc important. Mai jos sunt prezentate informații detaliate:

Care sunt căile de rezistență în cancer?

La începutul mileniului au fost dezvoltate medicamente care ținteau selectiv genele driver implicate în cancer. De exemplu, s-a demonstrat că inhibitorii tirozin-kinazei, precum imatinib, țintind BCR-ABL, o genă de fuziune cu activitate constitutivă de tirozin-kinază, au produs remisiuni continue și durabile la pacienții cu leucemie mieloidă cronică (LMC) în stadiu avansat.

Notă: Un inhibitor de tirozin-kinază este un medicament sintetic care inhibă grupul de enzime numite tirozin-kinaze. Acestea sunt enzime responsabile de activarea multor proteine prin căi de transmitere a semnalelor.

Spre deosebire de tratamentele genotoxice mai tradiționale, precum chimioterapiile, se credea că aceste medicamente produc mai puține reacții adverse. Cu terapii țintite atât de precise, speranțele erau mari că noua generație de medicamente ar putea reprezenta „bagheta magică / tratamentul” căutat de mult timp de pacienți și medici.

Din păcate, realitatea nu este atât de simplă

Deși pacienții, chiar și cei în stadii avansate sau cu modificări moleculare complexe, răspund inițial la aceste medicamente țintite, un studiu clinic cu imatinib, raportat de Druker și colegii, a arătat că la pacienții cu leucemie limfoblastică acută sau cu LMC în criză blastică limfoidă, cancerul a recidivat după tratament zilnic timp de câteva săptămâni sau luni. Întrebarea cum se pot adapta celulele canceroase la strategii speciale care țintesc direct mecanismul fundamental al cancerului este încă discutată și cercetată.

Mercedes E. Gorre, Charles Sawyers și colegii au pornit în căutarea răspunsului. Se știe că imatinib funcționează legându-se de domeniul kinazic BCR-ABL și blocându-i astfel funcția. Deoarece studiul anterior al lui Chin și colegilor arătase că tumorile necesită de obicei activitatea oncogenelor lor primare, un tip de gene ale cancerului, Gorre și colegii s-au întrebat dacă tumorile rezistente la imatinib depind încă de gena de fuziune BCR-ABL. Au concluzionat că, dacă tumorile recidivate depind încă de BCR-ABL, activitatea de semnalizare BCR-ABL ar fi evidentă chiar și după tratament. Din cauza degradării rapide a proteinei BCR-ABL, au măsurat fosforilarea CRKL, una dintre țintele sale din aval. Într-adevăr, în tumorile prelevate de la 11 pacienți cu recidivă, fosforilarea CRKL era aproape la fel de mare ca la pacienții netratați.

Activare fără stimul (factor de creștere)

Următorul pas a fost să identifice ce permitea menținerea activității BCR-ABL. Autorii au concluzionat că era responsabil un factor intracelular, deoarece celulele recidivate izolate de la pacienți prezentau încă această activitate oncogenă, sugerând că nu era implicat niciun factor de creștere extern. Autorii au examinat modificările genei BCR-ABL și au găsit două mecanisme de evadare izbitor de diferite la pacienți diferiți.

Prima modificare asociată rezistenței poate fi înțeleasă ca o abordare totală, de forță brută, pentru combaterea inhibitorului: tumorile a trei pacienți cu recidivă produseseră multe copii ale genei BCR-ABL prin amplificare genică (multiplicare). Numărul copiilor a crescut în etapele ulterioare de tratament; totuși, la un pacient, aceste amplificări au dispărut după trecerea la alt tratament, sugerând că medicamentul selectase clonele purtătoare ale amplificării.

Mutații de evadare de sub efectul medicamentului

În schimb, al doilea mecanism de rezistență a necesitat o singură modificare: la șase pacienți a fost găsită o mutație punctiformă care înlocuia treonina 315 din ABL1 cu izoleucină. Deoarece acest aminoacid este esențial pentru legarea imatinibului, mutația a anulat legarea medicamentului. Spre deosebire de BCR-ABL de tip sălbatic (fenotip natural), acest mutant și-a păstrat activitatea în liniile celulare chiar și după expunerea la medicament.

Evoluția cancerului

Acest studiu, împreună cu alte studii similare publicate curând după aceea, inclusiv descoperirea de către Kobayashi și colegii a mutațiilor EGFR care conferă rezistență la gefitinib în cancerul pulmonar, arată câteva aspecte importante ale cancerului. Pe de o parte, datele arată că boala este un proces evolutiv: sub presiune selectivă puternică, vor domina celulele cu adaptări care le permit să depășească mediul nefavorabil.

• Subiect asociat: Ce înseamnă evoluția cancerului? (detaliat) 

Pot exista celule rezistente la tratament și în tumora inițială?

Asemenea celule pot exista de fapt deja în tumora inițială. Chiar și cancerele aparent omogene pot găzdui grupuri de celule eterogene genetic (mixte), care au un avantaj în „cursa înarmărilor” împotriva terapiei, după cum au descris Dagogo-Jack și Shaw. În plus, rezistența poate fi obținută prin abordări evident diferite, dar convergente funcțional. Pe de altă parte, aceste studii au dezvăluit o trăsătură esențială a cancerelor: anumite gene și mutații continuă să fie factori driver / declanșatori fundamentali pentru creșterea și supraviețuirea tumorii.

Pași către soluții

Cunoașterea și țintirea factorilor centrali ai rezistenței la medicamente continuă să fie o strategie clinică importantă folosită pentru dezvoltarea noilor generații de inhibitori de tirozin-kinază eficienți clinic.

Terapiile țintite vor continua să fie o parte importantă a arsenalului împotriva cancerelor, mai ales când sunt testate în diferite combinații care pot preveni rezistența la un singur medicament. Începe să fie recunoscut și rolul mecanismelor nețintite, negenetice în această rezistență, care vor trebui abordate prin strategii adaptate corespunzător. Atât timp cât conceperea și utilizarea acestor strategii terapeutice sunt ghidate de principii evolutive, sperăm că într-o zi rezistența pacienților la medicamente va putea fi anticipată și evitată.

Concluzie

Pe lângă chimioterapie și terapiile hormonale, terapiile țintite, anticorpi monoclonali și medicamente cu molecule mici, și imunoterapiile au astăzi un rol important în tratarea cancerelor, și datorită progreselor geneticii. Tratamentele medicamentoase combinate și cercetările mecanismelor genetice și negenetice oferă speranța că într-o zi rezistența la medicamente va putea fi depășită.