რას ნიშნავს კიბოს მიერ მკურნალობისადმი რეზისტენტობის განვითარება? როგორ ეძებენ გამოსავალს?

დღეს 4. სტადიის (მეტასტაზური) კიბოებისას ქიმიოთერაპიასა და ჰორმონულ მკურნალობას დაემატა მიზანმიმართული ჭკვიანი პრეპარატები და  იმუნოთერაპიები . მეტასტაზური კიბოს დროს ადგილობრივი მკურნალობების, ოპერაციისა და რადიოთერაპიის გარდა, უკვე მრავალი სახეობისა და რაოდენობის სისტემური მკურნალობის არჩევანია.

კიბოს მკურნალობაში ყოველდღე წარმატებული შედეგები მიიღება. ახალი თაობის პრეპარატების შემუშავებამ, ქირურგიულმა სიახლეებმა და ასევე გენეტიკის წვლილით უფრო ეფექტიანი და პაციენტზე მორგებული მკურნალობების შექმნამ სიცოცხლის ხანგრძლივობა მნიშვნელოვნად გაზარდა. მიუხედავად ამ ძალისხმევისა, პაციენტთა ნაწილში უმთავრესი პრობლემაარის მკურნალობის უმოქმედობად ან მკურნალობაზე უპასუხობად აღწერილი წამლის მიმართ რეზისტენტობა. რეზისტენტობა კიბოს წამლებს შორის არა მხოლოდ ქიმიოთერაპიისა და ჰორმონული მკურნალობისას, არამედ მიზანმიმართული წამლებისა და იმუნოთერაპიის შემთხვევაშიც ჩანს.

მიზანმიმართული კიბოს მკურნალობები (ზოგადად მონოკლონური ანტისხეულები ან მცირე მოლეკულური პრეპარატები) სიმსივნის ზრდისა და პროგრესირებისთვის საჭირო კონკრეტულ მოლეკულებში ჩარევისთვის შექმნილი წამლებია. ტრადიციული ციტოტოქსიკური (უჯრედების მკვლელი) ქიმიოთერაპიები ჩვეულებრივ უჯრედების დაყოფაში ჩარევით ორგანიზმში გამყოფ უჯრედებს სწრაფად კლავს. მიზანმიმართული მკურნალობის მთავარი მიზანი კიბოს უჯრედებთან უფრო ზუსტად და პოტენციურად ნაკლები გვერდითი მოვლენით ბრძოლაა.

მიზანმიმართულ მკურნალობას გარკვეული ნაკლოვანებები აქვს:

• უჯრედულ დონეზე ზოგი სამიზნე მოლეკულისთვის წამლის შექმნა რთულია. მიზეზია სამიზნის სტრუქტურა, მისი ფუნქცია უჯრედში ან ორივე ერთად.
• სტრესისას დამცავი მექანიზმების გააქტიურებით კიბოს უჯრედებმა გენეტიკური სტრუქტურა შეიძლება შეცვალოს და მიზანმიმართული მკურნალობისადმი რეზისტენტული გახდეს. ამიტომ მათ საუკეთესო შედეგი სხვა მიზანმიმართულ მკურნალობებთან ან ქიმიოთერაპიისა და გამოსხივების მსგავს სხვა მკურნალობებთან კომბინაციაში შეიძლება ჰქონდეს.

კიბოში წამლის რეზისტენტობის ორი ტიპი გვხვდება:

1. პირველადი (პრიმარული) წამლის რეზისტენტობა: ვითარდება მკურნალობამდე გარკვეული ფაქტორების გავლენით. მიიჩნევა, რომ აქ გენეტიკური და ეპიგენეტიკური ფაქტორები მოქმედებს.

2. შეძენილი (acquired) წამლის რეზისტენტობა: ვითარდება მკურნალობისას ან მის შემდეგ. კიბოს უჯრედის „გენეტიკური“ სტრუქტურა სტაბილური არ არის, ამიტომ სწრაფად მუტაციას განიცდის. დასაწყისში წამალზე პასუხია, მოგვიანებით კი რეზისტენტობა ვითარდება.

კიბოს წამლის რეზისტენტობის მექანიზმები ინტენსიურად შესწავლილი საკითხია და მის გამომწვევ მექანიზმებს შორის მრავალია:

• ეპიგენეტიკა
• წამლის ინაქტივაცია
• წამლის სამიზნის შეცვლა
• ეპითელურ-მეზენქიმური გარდაქმნა
• უჯრედის სიკვდილის დაბლოკვა
• DNA დაზიანების აღდგენა
• წამლის უჯრედიდან გამოდევნა

Nature ჟურნალში გამოქვეყნებულ „კიბოს მნიშვნელოვან ეტაპებს“ (Nature Milestones Cancer) სპეციალურ გამოცემაში კიბოს წამლის რეზისტენტობას მნიშვნელოვანი ადგილი დაეთმო. ქვემოთ დეტალური ინფორმაციაა:

რა არის კიბოს რეზისტენტობის გზები?

ათასწლეულის დასაწყისში შეიქმნა წამლები, რომლებიც შერჩევითად კიბოში მონაწილე წამყვან გენებს უმიზნებდა. მაგალითად, აჩვენეს, რომ იმატინიბის მსგავსი ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორები, მუდმივი ტიროზინკინაზური აქტივობის მქონე შერწყმულ გენზე BCR-ABL-ზე დამიზნებით, შორსწასული ქრონიკული მიელოიდური ლეიკემიის (KML) მქონე პაციენტებში უწყვეტ და მდგრად რემისიას იწვევდა.

შენიშვნა: ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორი სინთეზური პრეპარატია, რომელიც ტიროზინკინაზებად წოდებული ფერმენტების ჯგუფს თრგუნავს. ტიროზინკინაზები სასიგნალო გზებით მრავალი ცილის აქტივაციაზე პასუხისმგებელი ფერმენტებია.

უფრო ტრადიციული გენოტოქსიკური მკურნალობებისგან (მაგალითად ქიმიოთერაპიისგან) განსხვავებით, ფიქრობდნენ, რომ ამ წამლებს ნაკლები გვერდითი მოვლენა ჰქონდა. ასეთი ზუსტი მიზანმიმართული მკურნალობით დიდი იმედი იყო, რომ ახალი თაობის წამალი პაციენტებისა და ექიმების დიდხანს ნანატრი „ჯადოსნური ჯოხი / მკურნალობა“ იქნებოდა.

სამწუხაროდ, რეალობა ასე მარტივი არ არის

მიუხედავად იმისა, რომ პაციენტები (შორსწასული სტადიის ან რთული მოლეკულური ცვლილებების მქონენიც) თავდაპირველად პასუხობენ ამ მიზანმიმართულ წამლებს, დრუკერისა და კოლეგების მიერ აღწერილ იმატინიბის კლინიკურ კვლევაში მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკემიის ან ლიმფოიდური ბლასტური კრიზისის KML-ის მქონე პაციენტებში ყოველდღიური მკურნალობის რამდენიმე კვირის ან თვის შემდეგ სიმსივნე განმეორდა. როგორ ადაპტირდება კიბოს უჯრედები კიბოს ძირითად მექანიზმზე პირდაპირ დამიზნებულ სპეციალურ სტრატეგიებთან, კვლავ განხილვისა და კვლევის საკითხია.

Mercedes E. Gorre-მ, Charles Sawyers-მა და კოლეგებმა ამ კითხვაზე პასუხის ძიება დაიწყეს. ცნობილია, რომ იმატინიბი BCR-ABL-ის კინაზურ დომენს უკავშირდება და ფუნქციას ბლოკავს. რადგან ჩინისა და კოლეგების წინა კვლევამ აჩვენა, რომ კიბოებს ჩვეულებრივ თავიანთი პირველადი ონკოგენების (კიბოს გენების სახეობის) აქტივობა სჭირდებათ, გორემ და კოლეგებმა იკითხეს, იქნებოდა თუ არა იმატინიბრეზისტენტული სიმსივნე კვლავ BCR-ABL შერწყმულ გენზე დამოკიდებული. დაასკვნეს, რომ ასეთ შემთხვევაში BCR-ABL-ის სასიგნალო აქტივობა მკურნალობის შემდეგაც მკაფიო იქნებოდა. BCR-ABL ცილის სწრაფი დაშლის გამო მისი ქვემდგომი სამიზნის, CRKL-ის ფოსფორილაცია გაზომეს. მართლაც, რეციდივის მქონე 11 პაციენტის სიმსივნეებში CRKL-ის ფოსფორილაცია თითქმის ისეთივე მაღალი იყო, როგორც უმკურნალო პაციენტებში.

სტიმულაცია სტიმულატორის (ზრდის ფაქტორის) გარეშე

შემდეგი ნაბიჯი იყო დადგენა, რა ინარჩუნებდა BCR-ABL-ის აქტივობას. ავტორებმა დაასკვნეს, რომ უჯრედშიდა ფაქტორი იყო პასუხისმგებელი, რადგან პაციენტებისგან გამოყოფილი რეციდივირებული უჯრედები კვლავ ავლენდა ამ ონკოგენურ აქტივობას, რაც გარე ზრდის ფაქტორის არმონაწილეობაზე მიუთითებდა. შეისწავლეს BCR-ABL გენის ცვლილებები და სხვადასხვა პაციენტში მკვეთრად განსხვავებული თავის დაღწევის ორი მექანიზმი აღმოაჩინეს.

რეზისტენტობასთან დაკავშირებული პირველი ცვლილება ინჰიბიტორთან ბრძოლის უხეში ძალის ტოტალურ მიდგომად შეიძლება გავიგოთ: რეციდივის მქონე სამი პაციენტის სიმსივნემ გენის ამპლიფიკაციით (გამრავლებით) BCR-ABL გენის მრავალი ასლი წარმოქმნა. შემდეგი მკურნალობის ეტაპებით ასლების რაოდენობა გაიზარდა; თუმცა ერთ პაციენტში სხვა მკურნალობაზე გადასვლის შემდეგ ამპლიფიკაციები გაქრა, რაც მიუთითებდა, რომ პრეპარატი ამპლიფიკაციის მატარებელ კლონებს არჩევდა.

წამლისგან თავის დაღწევის მუტაციები

ამის საპირისპიროდ, მეორე მექანიზმს ერთი მოდიფიკაცია სჭირდებოდა: ექვს პაციენტში აღმოაჩინეს წერტილოვანი მუტაცია, რომელიც ABL1-ის თრეონინ 315-ს იზოლეიცინით ცვლიდა. რადგან ეს ამინომჟავა იმატინიბის შეკავშირებისთვის გადამწყვეტია, მუტაციამ წამლის შეკავშირება გააუქმა. ველური ტიპის (ბუნებრივი ფენოტიპის) BCR-ABL-ისგან განსხვავებით, ეს მუტანტი წამლის ზემოქმედების შემდეგაც ინარჩუნებდა აქტივობას უჯრედულ ხაზებში.

კიბოს ევოლუცია

ეს კვლევა, მალევე გამოქვეყნებულ მსგავს კვლევებთან ერთად, მათ შორის კობაიაშისა და კოლეგების მიერ ფილტვის კიბოში გეფიტინიბრეზისტენტობის მიმნიჭებელი EGFR მუტაციების აღმოჩენა, კიბოს რამდენიმე მნიშვნელოვან მხარეს აჩვენებს. ერთი მხრივ, მონაცემები მიანიშნებს, რომ კიბო ევოლუციური პროცესია: ძლიერი შერჩევითი წნეხისას დომინანტური გახდება ადაპტირებული უჯრედები, რომლებსაც არახელსაყრელი გარემოს დაძლევა შეუძლია.

• დაკავშირებული თემა: რა არის კიბოს ევოლუცია? (დეტალურად) 

შეიძლება რეზისტენტული უჯრედები საწყის სიმსივნეშიც იყოს?

ასეთი უჯრედები სინამდვილეში თავდაპირველ სიმსივნეშიც შეიძლება არსებობდეს. გარეგნულად ჰომოგენურმა კიბოებმაც შეიძლება დაიტიოს გენეტიკურად ჰეტეროგენული (შერეული) ჯგუფები, რომლებსაც თერაპიის წინააღმდეგ „შეიარაღების რბოლაში“ უპირატესობა აქვს, როგორც დაგოგო-ჯეკმა და შოუმ აღწერეს. რეზისტენტობა ასევე შეიძლება მკვეთრად განსხვავებული, მაგრამ ფუნქციურად თანხვედრილი მიდგომებით მიიღწეს. მეორე მხრივ, კვლევებმა კიბოს გადამწყვეტი თვისებაც გამოავლინა: გარკვეული გენები და მუტაციები სიმსივნის ზრდისა და გადარჩენის ძირითად მამოძრავებლებად / გამომწვევებად რჩება.

გამოსავლის ნაბიჯები

წამლის რეზისტენტობის ცენტრალური მამოძრავებლების ცოდნა და დამიზნება კვლავ მნიშვნელოვანი კლინიკური სტრატეგიაა კლინიკურად ეფექტიანი ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორების ახალი თაობების შესაქმნელად.

მიზანმიმართული მკურნალობები კიბოსთან ბრძოლის არსენალის მნიშვნელოვან ნაწილად დარჩება, განსაკუთრებით სხვადასხვა კომბინაციაში ტესტირებისას, რაც ერთი პრეპარატის მიმართ რეზისტენტობას შეიძლება უშლიდეს ხელს. სამიზნის გარეთ, არაგენეტიკური მექანიზმების როლიც უკვე აღიარებას იწყებს და შესაბამისად მორგებული მიდგომებით უნდა განიხილებოდეს. სანამ ამ სტრატეგიების დაგეგმვასა და გამოყენებას ევოლუციური პრინციპები წარმართავს, იმედი გვაქვს, რომ ერთ დღეს პაციენტის წამლის რეზისტენტობის წინასწარმეტყველება და თავიდან აცილება შესაძლებელი იქნება.

დასკვნა

ქიმიოთერაპიასა და ჰორმონულ მკურნალობასთან ერთად მიზანმიმართულ მკურნალობებს (მონოკლონური ანტისხეულები და მცირე მოლეკულური წამლები) და იმუნოთერაპიებს გენეტიკის განვითარებით დღეს კიბოს მკურნალობაში მნიშვნელოვანი ადგილი აქვს. კომბინირებული მედიკამენტური მკურნალობები და გენეტიკური თუ არაგენეტიკური მექანიზმების კვლევა იმედს იძლევა, რომ ერთ დღეს წამლის რეზისტენტობა დაიძლევა.