ایجاد مقاومت سرطان به درمان چیست؟ چه راه‌حل‌هایی در دست بررسی‌اند؟

امروزه در سرطان‌های مرحله 4. (متاستاتیک) علاوه بر شیمی‌درمانی و هورمون‌درمانی، داروهای هوشمند هدفمند و  ایمنی‌درمانی‌ها نیز اضافه شده‌اند. اکنون در سرطان‌های متاستاتیک، افزون بر درمان‌های موضعی مانند جراحی و پرتودرمانی، گزینه‌های فراوان و متنوع درمان سیستمیک وجود دارد.

هر روز نتایج موفقیت‌آمیزی در درمان سرطان به دست می‌آید. ساخت داروهای نسل جدید، نوآوری‌های جراحی و نیز نقش علم ژنتیک در طراحی درمان‌های مؤثرتر و ویژه هر بیمار، طول عمر بیماران را به‌طور چشمگیری افزایش داده است. با وجود همه این تلاش‌ها، مهم‌ترین مشکل در برخی بیماران، وضعیتی است که با بی‌اثر بودن درمان یا پاسخ ندادن به آن توصیف می‌شود و مقاومت دارویینام دارد. مقاومت به درمان فقط در شیمی‌درمانی و هورمون‌درمانی دیده نمی‌شود، بلکه در داروهای هدفمند و ایمنی‌درمانی هم وجود دارد.

درمان‌های هدفمند سرطان (به طور کلی پادتن‌های مونوکلونال یا داروهای مولکول کوچک)، داروهایی هستند که برای مداخله در مولکول‌های خاص لازم برای رشد و پیشرفت تومور طراحی شده‌اند. درمان‌های مرسوم شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک (کشنده سلول) معمولاً با اختلال در تقسیم سلولی، سلول‌های در حال تقسیم بدن را به‌سرعت می‌کشند. هدف اصلی درمان‌های هدفمند، مبارزه دقیق‌تر با سلول‌های سرطانی و بالقوه با عوارض کمتر است.

درمان هدفمند برخی محدودیت‌ها دارد:

• ساخت دارو برای بعضی مولکول‌های هدف در سطح سلولی دشوار است. علت می‌تواند ساختار هدف، عملکرد آن در سلول یا هر دو باشد.
• سلول‌های سرطانی می‌توانند زیر فشار، با فعال کردن سازوکارهای محافظتی، ساختار ژنتیکی خود را تغییر دهند و به درمان هدفمند مقاوم شوند. بنابراین این درمان‌ها ممکن است هنگام ترکیب با انواع دیگر درمان هدفمند یا درمان‌های سرطان مانند شیمی‌درمانی و پرتو بهترین نتیجه را بدهند.

در سرطان دو نوع مقاومت دارویی دیده می‌شود:

1. مقاومت دارویی اولیه: پیش از درمان و بر اثر عواملی ایجاد می‌شود. تصور می‌شود عوامل ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی در آن نقش دارند.

2. مقاومت دارویی اکتسابی (acquired): در طول یا پس از درمان ایجاد می‌شود. ساختار «ژنتیکی» سلول سرطانی پایدار نیست؛ بنابراین به‌سرعت دچار جهش می‌شود. در ابتدای درمان پاسخ به دارو دیده می‌شود، اما پس از آن مقاومت ایجاد می‌شود.

سازوکارهای مقاومت دارویی سرطان موضوع پژوهش‌های گسترده‌اند و مکانیسم‌های فراوانی به آن منجر می‌شوند:

• اپی‌ژنتیک
• غیرفعال کردن دارو
• تغییر هدف دارو
• گذار اپی‌تلیال به مزانشیمی
• جلوگیری از مرگ سلولی
• DNA ترمیم آسیب آن
• بیرون راندن دارو از سلول

Nature در شماره ویژه «نقاط عطف سرطان» (Nature Milestones Cancer)، جایگاه مهمی به مقاومت دارویی در سرطان اختصاص داده است. در ادامه اطلاعات دقیق‌تری درباره این موضوع آمده است:

مسیرهای مقاومت در سرطان چیست؟

در آغاز هزاره، داروهایی ساخته شده بودند که به طور انتخابی ژن‌های محرکِ دخیل در سرطان را هدف می‌گرفتند. برای مثال نشان داده شد مهارکننده‌های تیروزین کیناز مانند ایماتینیب با هدف گرفتن BCR-ABL، یک ژن همجوشی دارای فعالیت تیروزین کینازی ذاتی، در بیماران مرحله پیشرفته لوسمی میلوئیدی مزمن (KML) به فروکش پایدار و مداوم بیماری منجر می‌شوند.

یادداشت: مهارکننده تیروزین کیناز دارویی مصنوعی است که گروهی از آنزیم‌ها به نام تیروزین کیناز را مهار می‌کند. این آنزیم‌ها از طریق مسیرهای انتقال پیام مسئول فعال‌سازی بسیاری از پروتئین‌ها هستند.

برخلاف درمان‌های ژنوتوکسیک سنتی‌تر (مانند شیمی‌درمانی‌ها)، تصور می‌شد این داروها عوارض کمتری دارند. با چنین درمان‌های هدفمند دقیقی، امید زیادی وجود داشت که این نسل جدید دارو همان «چوب جادویی / درمان» دیرینه مورد انتظار بیماران و پزشکان باشد.

متأسفانه واقعیت به این سادگی نیست

اگرچه بیماران، حتی در مراحل پیشرفته یا دارای تغییرات مولکولی پیچیده، ابتدا به این داروهای هدفمند پاسخ می‌دادند، یک کارآزمایی بالینی ایماتینیب که دراکر و همکاران گزارش کردند نشان داد تومورها در بیماران مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد یا KML در بحران بلاست لنفوئیدی، پس از چند هفته یا چند ماه درمان روزانه دچار عود می‌شوند. اینکه سلول‌های سرطانی چگونه با راهبردهای ویژه‌ای که سازوکار اصلی سرطان را مستقیم هدف می‌گیرند سازگار می‌شوند، همچنان موضوع بحث و پژوهش است.

مرسدس ای. گوره، چارلز ساویرز و همکاران برای پاسخ به این پرسش اقدام کردند. می‌دانیم ایماتینیب با اتصال به حوزه کینازی BCR-ABL و مهار عملکرد آن عمل می‌کند. مطالعه قبلی چین و همکاران نشان داده بود سرطان‌ها معمولاً به فعالیت انکوژن‌های اولیه خود (نوعی ژن سرطان) نیاز دارند؛ بنابراین گوره و همکاران پرسیدند آیا تومورهای مقاوم به ایماتینیب همچنان به ژن همجوشی BCR-ABL وابسته‌اند. آن‌ها نتیجه گرفتند اگر تومورهای عودکرده همچنان به BCR-ABL وابسته باشند، فعالیت پیام‌رسانی آن حتی پس از درمان هم آشکار خواهد بود. به دلیل تجزیه سریع پروتئین BCR-ABL، فسفریلاسیون CRKL، یکی از اهداف پایین‌دست آن را سنجیدند. در واقع، در تومورهای گرفته‌شده از 11 بیمار دچار عود، فسفریلاسیون CRKL تقریباً به اندازه بیماران درمان‌نشده بالا بود.

تحریک بدون محرک (عامل رشد)

گام بعد مشخص کردن عاملی بود که فعال ماندن BCR-ABL را ممکن می‌کرد. نویسندگان نتیجه گرفتند یک عامل درون‌سلولی مسئول است، زیرا سلول‌های عودکرده جداشده از بیماران همچنان این فعالیت سرطان‌زا را نشان می‌دادند؛ بنابراین به نظر می‌رسید هیچ عامل رشد بیرونی دخیل نیست. آن‌ها تغییرات ژن BCR-ABL را بررسی کردند و در بیماران مختلف دو سازوکار فرار به‌طرز چشمگیری متفاوت یافتند.

نخستین تغییر مرتبط با مقاومت را می‌توان رویکردی همه‌جانبه با نیروی زیاد برای مقابله با مهارکننده دانست: تومورهای سه بیمار دچار عود، با تقویت (تکثیر) ژن، نسخه‌های فراوانی از BCR-ABL تولید کرده بودند. با مراحل بعدی درمان، تعداد نسخه‌ها بیشتر شد؛ اما در یک بیمار پس از تغییر درمان، این تقویت‌ها از بین رفتند که نشان می‌داد دارو کلون‌های دارای تقویت ژن را انتخاب می‌کند.

جهش‌های فرار از دارو

در مقابل، سازوکار دوم مقاومت فقط به یک تغییر نیاز داشت: در شش بیمار جهشی نقطه‌ای در ABL1 یافت شد که ترئونین 315 را به ایزولوسین تبدیل می‌کرد. چون این اسیدآمینه مشخص برای اتصال ایماتینیب حیاتی است، جهش اتصال دارو را از بین برد. برخلاف BCR-ABL نوع وحشی (فنوتیپ طبیعی)، این نوع جهش‌یافته حتی پس از مواجهه با دارو، فعالیت خود را در رده‌های سلولی حفظ کرد.

تکامل سرطان

این مطالعه، همراه با مطالعات مشابهی که اندکی بعد منتشر شدند، از جمله کشف جهش‌های EGFR ایجادکننده مقاومت به جفیتینیب در سرطان ریه به دست کوبایاشی و همکاران، چند جنبه مهم سرطان را نشان می‌دهد. از یک سو، داده‌ها نشان می‌دهند سرطان فرایندی تکاملی است: زیر فشار انتخابی شدید، سلول‌های سازگارشده‌ای غالب می‌شوند که می‌توانند بر محیط نامساعد غلبه کنند.

• موضوع مرتبط: تکامل سرطان چیست؟ (مفصل) 

آیا سلول‌های مقاوم به درمان می‌توانند در تومور اولیه هم باشند؟

در واقع ممکن است چنین سلول‌هایی از ابتدا در تومور وجود داشته باشند. حتی سرطان‌های ظاهراً یکنواخت، چنان‌که داگوگو-جک و شاو توصیف کرده‌اند، می‌توانند گروه‌های سلولی ناهمگون (مختلط) از نظر ژنتیکی داشته باشند که در «مسابقه تسلیحاتی» علیه درمان برتری دارند. افزون بر این، مقاومت می‌تواند از مسیرهای آشکارا متفاوت اما از نظر عملکردی همگرا به دست آید. از سوی دیگر، این مطالعات ویژگی مهم دیگری را روشن کردند: ژن‌ها و جهش‌های مشخص همچنان محرک‌های اصلی رشد و بقای تومور باقی می‌مانند.

گام‌هایی برای راه‌حل

شناخت و هدف گرفتن نیروهای محرک اصلی مقاومت دارویی، همچنان راهبرد بالینی مهمی برای ساخت نسل‌های جدید مهارکننده‌های تیروزین کیناز با اثربخشی بالینی است.

درمان‌های هدفمند، به‌ویژه وقتی در ترکیب‌های مختلفی آزمایش شوند که از مقاومت به یک داروی منفرد جلوگیری می‌کنند، بخش مهمی از ابزار مبارزه با سرطان باقی خواهند ماند. نقش سازوکارهای غیرژنتیکی خارج از هدف در این مقاومت نیز در حال پذیرفته شدن است و باید با رویکردهای متناسب به آن‌ها پرداخت. تا زمانی که طراحی و استفاده از این راهبردهای درمانی با اصول تکاملی هدایت شود، امید ما این است که روزی مقاومت دارویی بیماران پیش‌بینی و از آن جلوگیری شود.

نتیجه

افزون بر شیمی‌درمانی و هورمون‌درمانی، درمان‌های هدفمند (پادتن‌های مونوکلونال و داروهای مولکول کوچک) و ایمنی‌درمانی‌ها، با پیشرفت علم ژنتیک، امروزه جایگاه مهمی در درمان سرطان دارند. درمان‌های دارویی ترکیبی و پژوهش درباره سازوکارهای ژنتیکی و غیرژنتیکی امید می‌دهند که روزی بتوان بر مقاومت دارویی غلبه کرد.