لوسمی میلوئید مزمن KML چیست؟ چه علائمی دارد و چگونه درمان می‌شود؟

لوسمی میلوئید مزمن - KML، سرطان گلبول‌های سفید خون است. این بیماریِ سلول بنیادی با تغییرات ژنتیکی مرتبط با تولید سلول‌های خونی همراه است.

خون، اندام انتقال‌دهنده بدن ماست و اساساً از سلول‌هایی با ویژگی‌های متفاوت تشکیل شده است که سلول‌های خونی نامیده می‌شوند. این سلول‌ها شامل پلاکت‌ها، گلبول‌های قرمز و گلبول‌های سفید هستند. هرکدام در بدن کارکرد متفاوتی دارند. پلاکت‌ها خونریزی را کنترل می‌کنند. گلبول‌های قرمز (اریتروسیت‌ها) اکسیژن را در بدن حمل می‌کنند. گلبول‌های سفید عضو سیستم ایمنی ما هستند و با عفونت‌ها می‌جنگند. این سلول‌ها در مغز استخوان توسط سلول‌های بنیادی خون‌ساز (hematopoietic stem cell) ساخته می‌شوند. همان‌طور که هر یک از ما از تکثیر و تمایز یک سلول به نام زیگوت، حاصل از اتصال اسپرم و تخمک، شکل گرفته‌ایم، همه انواع سلول‌های خونی نیز از تکثیر و تمایز سلول بنیادی خون‌ساز به وجود می‌آیند. یک سلول بنیادی خون‌ساز می‌تواند به سلول بنیادی میلوئیدی یا لنفوئیدی تبدیل شود. سلول‌های بنیادی لنفوئیدی به لنفوسیت تبدیل می‌شوند و سلول‌های بنیادی میلوئیدی می‌توانند به گلبول قرمز، پلاکت یا گلبول سفید تبدیل شوند.

لوسمی میلوئید مزمن، سرطان گلبول‌های سفید خون، مرتبط با تولید سلول‌های خونی و بیماری سلول بنیادی همراه با تغییرات ژنتیکیاست. این تغییرات ژنتیکی چه هستند؟

جدا شدن بخشی از یک کروموزوم و چسبیدن آن به کروموزوم دیگر، نمونه‌ای از تغییرات ژنتیکی منجر به KML است. کروموزوم تازه‌تشکیل‌شده‌ای که در KML دیده می‌شود، کروموزوم فیلادلفیا نام دارد و ژن‌های bcr و abl که معمولاً روی کروموزوم‌های جدا هستند، در آن به هم متصل‌اند. در نتیجه تغییر ژنتیکی، یعنی جهش ، مغز استخوان شروع به تولید گلبول‌های سفید بدون عملکرد و کنترل‌ناپذیر می‌کند. علائم ناشی از بیماری نیز به‌دنبال این مشکلات ایجاد می‌شوند.

در شکل زیر، سازوکار تشکیل کروموزوم فیلادلفیا نشان داده شده است.

سلول‌های ما دارای 23 جفت کروموزوم هستند. در نتیجه جابه‌جایی قطعه‌ای بین کروموزوم 9 و کروموزوم 22، کروموزوم 22 کوتاه‌تر از حالت طبیعی می‌شود. هم‌زمان، ژن تازه‌ای به نام bcr-abl شکل می‌گیرد. این ژن، یک انکوژن پشتیبان سرطانی شدن است و انکوپروتئینی به نام BCR-ABL تولید می‌کند که باعث تکثیر کنترل‌نشده سلول‌ها می‌شود. اما کروموزوم فیلادلفیا در همه بیماران KML دیده نمی‌شود. تصور می‌شود انکوژن‌های دیگری نیز در KML مؤثر باشند.

KML با کروموزوم فیلادلفیا مثبت، معمولاً بیماری‌ای پراکنده است؛ یعنی ژنتیکی نیست، بلکه رویدادی است که در طول زندگی رخ می‌دهد. این وضعیت در سلول‌های سوماتیک (سلول‌هایی که بیشتر بدن را می‌سازند) رخ می‌دهد و بنابراین معمولاً از والدین به فرزندان منتقل نمی‌شود. در نتیجه، کروموزوم فیلادلفیا معمولاً ارثی نیست.

با این حال، گفتن اینکه این وضعیت کاملاً غیرارثی است ممکن است گمراه‌کننده باشد. شواهدی وجود دارد که برخی عوامل ژنتیکی می‌توانند احتمال تشکیل کروموزوم فیلادلفیا را در فرد افزایش دهند. به همین دلیل تصور می‌شود زمینه‌های ژنتیکی می‌توانند در شکل‌گیری این بیماری نقش داشته باشند. در این حالت، بیماری همچنان معمولاً پراکنده محسوب می‌شود، اما تصور می‌شود یک جزء ژنتیکی نیز نقش دارد.

علائم و نشانه‌های لوسمی میلوئید مزمن

لوسمی میلوئید مزمن (KML) در مراحل اولیه اغلب علامتی ندارد یا علائم آن معمولاً با نشانه‌های بیماری‌های دیگر اشتباه می‌شوند. این موارد عبارت‌اند از:

• خستگی و ضعف عضلانی
• تعریق شبانه
• کاهش وزن
• تب
• درد استخوان 
• بزرگ شدن طحال (اسپلنومگالی) 
• درد یا احساس پُری در ناحیه معده 
• احساس سیری حتی پس از خوردن مقدار کمی غذا

اما این‌ها فقط علائم KML نیستند. ممکن است همراه سرطان‌های دیگر نیز ظاهر شوند و همچنین بسیاری از وضعیت‌های غیرسرطانی نیز می‌توانند چنین علائمی داشته باشند.

برخی بیماران درد استخوان یا مفصل دارند که ناشی از سلول‌های لوسمیِ منتشرشده از مغز استخوان به سطح استخوان یا داخل مفصل است.

مشکلات ناشی از کمبود سلول‌های خونی

بسیاری از علائم و مشکلات ناشی از KML به این علت پدید می‌آیند که سلول‌های لوسمی جای سلول‌های طبیعی خون‌ساز مغز استخوان را می‌گیرند. در نتیجه، افراد مبتلا به KML به‌اندازه کافی گلبول قرمز، گلبول سفید با عملکرد درست و پلاکت خون تولید نمی‌کنند.

• کم‌خونی، کمبود گلبول‌های قرمز است و می‌تواند باعث ضعف، خستگی و تنگی نفس شود.
• لکوپنی کمبود گلبول‌های سفید طبیعی است. این مشکل خطر عفونت را افزایش می‌دهد. اگرچه بیماران لوسمی تعداد بسیار بالایی گلبول سفید دارند، سلول‌های لوسمی مانند گلبول‌های سفید طبیعی در برابر عفونت محافظت ایجاد نمی‌کنند.
• نوتروپنی به معنای پایین بودن سطح نوتروفیل‌های طبیعی است. نوتروفیل‌ها که نوعی گلبول سفید هستند، در مبارزه با عفونت‌های باکتریایی بسیار مهم‌اند. افراد دارای نوتروپنی در معرض خطر بالای عفونت‌های باکتریایی بسیار جدی قرار دارند.
• ترومبوسیتوپنی، کمبود پلاکت‌های خون است. می‌تواند خونریزی‌های مکرر یا شدید بینی، کبودی بی‌دلیل در بدن یا خونریزی‌های دیگر ایجاد کند. برخی بیماران KML در واقع پلاکت بسیار زیادی دارند (ترومبوسیتوز). اما این پلاکت‌ها اغلب درست کار نمی‌کنند و این افراد معمولاً مشکلات خونریزی و کبودی بی‌دلیل بدن دارند.

درمانی که تغییر ژنتیکی را در KML هدف می‌گیرد: ایماتینیب - Glivec

رایج‌ترین روش هنگام ساخت دارو، روش طراحی منطقی دارو است. اگر تغییر ایجادکننده بیماری (جهش ژنتیکی) شناخته شده باشد، ساخت داروی هدفمندی که مشکل ناشی از این کدگذاری نادرست را مهار کند، روش طراحی منطقی داروست. از دهه 1980 می‌دانیم که KML با جهش کروموزوم فیلادلفیا و اختلالات ژنتیکی پروتئین bcr-abl در سلول‌های خونی مرتبط است. روند ساخت دارو علیه این هدف به همان سال‌ها برمی‌گردد. داروی مؤثر بر این هدف، با کشف ایماتینیب در سال 1990 پدید آمد. پس از مطالعات آزمایشگاهی ارزیابی اثربخشی و عوارض جانبی، اثربخشی دارو در مطالعات بالینی سال 1998 نشان داده شد و در سال 2001 تأیید FDA را گرفت. در همان ماه، با عبارت گلوله‌ای علیه سرطان روی جلد مجله مشهور Time قرار گرفت. استفاده از ایماتینیب در KML، میزان بقای 5 ساله را از %31 به %60 افزایش داد (ماده مؤثره ایماتینیب در کشور ما با نام‌های Glivec، Glivon، Imagliv، Imatenil، Imatis و Imavec موجود است).

ایماتینیب

یک «مهارکننده تیروزین کیناز» است؛ تیروزین کیناز آغازگر پیام‌های رشد و تکثیر داخل سلول است. این دارو نخستین دارویی است که مفهوم درمان‌های هدفمند را مطرح کرد. در مطالعات پس از استفاده از آن در KML، مشخص شد که گیرنده‌های C-kit و فاکتور رشد مشتق از پلاکت را نیز مهار می‌کند. این انکوژن‌ها (پروتئین‌های سرطانی) در تومور استرومایی دستگاه گوارش، درماتوفیبروسارکوم پروتوبرانس، تومور دسموئید و برخی بیماری‌های نادر خون افزایش یافته‌اند. امروزه ایماتینیب در درمان این بیماری‌ها نیز استفاده می‌شود.