Kronik myeloid lösemi KML nedir? Belirtileri nelerdir? Nasıl tedavi edilir?

Kronik Myeloid Lösemi - KML, beyaz kan hücrelerinin kanseridir. Kan hücrelerinin yapımıyla ilişkili genetik değişikliklerin eşlik ettiği bir kök hücre hastalığıdır.

Kanımız taşıyıcı organımızdır ve temelde kan hücreleri denilen birbirinden farklı özellikleri olan hücrelerden oluşur. Bu hücreler trombositler, kırmızı kan hücreleri (alyuvarlar) ve beyaz kan hücreleridir (akyuvarlar). Bu hücrelerden herbiririnin vücutta farklı bir işlevi vardır. Trombositler kanama kontrolü yapar. Kırmızı kan hücreleri (eritrositler) vücutta oksijen taşır. Beyaz kan hücreleri ise bağışıklık sistemimizin (immün sistem) üyesi olup infeksiyonlara karşı savaşır. Bu hücreler kan kök hücreleri (hematopoetik stem cell) tarafından kemik iliğinde yapılırlar. Nasıl her birimiz sperm ve yumurtanın birleşiminden oluşan ve zigot adı verilen tek bir hücrenin çoğalıp farklılaşması ile oluştu isek, tüm farklı kan hücreleri, kan kök hücresinin çoğalıp farklılaşmasından meydana gelmektedir. Bir kan kök hücresi myeloid kök hücre veya lenfoid kök hücreye dönüşebilir. Lenfoid kök hücreler lenfositlere dönüşürken, myeloid kök hücreler kırmızı kan hücreleri, trombositler veya beyaz kan hücrelerine dönüşebilir.

Beyaz kan hücrelerinin kanseri olan kronik miyeloid lösemi, kan hücrelerinin yapımıyla ilişkili genetik değişikliklerin eşlik ettiği bir kök hücre hastalığıdır. Peki nedir bu genetik değişiklikler?

Bir kromozomun bir parçasının koparak diğer kromozoma yapışması, KML’ye yol açan genetik değişikliklere örnektir. KML’de görülen bu yeni oluşan kromozoma Philadelphia kromozumu denir ve normalde ayrı kromozomlarda bulunan bcr ve abl genleri birleşik haldedir. Genetik değişiklik yani mutasyon sonucunda kemik iliği, işlev görmeyen ve kontrol altına alınamayan beyaz kan hücresi yapmaya başlar. Hastalığa bağlı şikayetler de bu problemlere bağlı gelişir.

Aşağıdaki şekilde Philadelphia kromozomunun oluşum mekanizması gösterilmektedir.

Hücrelerimiz 23 çift kromozom içerir. 9. kromozom ile 22. kromozom arasında meydana gelen parça değişimi sonucu 22. kromozom normalden daha kısa hale gelir. Aynı zamanda bcr-abl adı verilen yeni bir gen oluşur. Bu gen kanserleşmeyi destekleyen bir onkogendir. Hücrelerin kontrolsüz çoğalmasını sağlayan BCR-ABL adlı onkoproteini üretir. Ancak KML hastalarının hepsinde Philadelphia kromozomu görülmez. Farklı onkogenlerin KML de etkili olduğu düşünülmektedir.

Philadelphia kromozom pozitif KML genellikle sporadik bir hastalıktır, yani genetik değil, yaşam süresince meydana gelen bir olaydır. Bu durum, somatik hücrelerde (vücudun çoğunu oluşturan hücreler) meydana gelir ve bu nedenle genellikle ebeveynlerden çocuklarına geçmez. Dolayısıyla, Philadelphia kromozomu genellikle kalıtsal değildir.

Ancak, bu durumun tamamen kalıtsal olmadığını söylemek yanıltıcı olabilir. Bazı genetik faktörlerin, bir kişinin Philadelphia kromozomu oluşturma olasılığını artırabileceğine dair bazı kanıtlar vardır. Bu nedenle, genetik yatkınlıkların bu hastalığın gelişimine katkıda bulunabileceği düşünülür. Bu durumda, hastalık hala genellikle sporadik olarak kabul edilir, ancak genetik bir bileşenin de rol oynadığı düşünülür.

Kronik Myeloid Löseminin belirtileri ve bulguları

Kronik miyeloid löseminin (KML) erken evrede çoğunlukla belirti vermez veya belirtiler sıklıkla başka rahatsızlıkların belirtileri ile karışmaktadır. Bunlar:

• Halsizlik ve kas güçsüzlüğü
• Gece terlemeleri
• Kilo kaybı
• Ateş
• Kemik ağrısı 
• Dalakta büyüme (splenomegali) 
• Mide bölgesinde ağrı veya doluluk hissi 
• Az miktarda yiyecek yedikten sonra bile tok hissetme

Ancak bunlar sadece KML belirtileri değildir. Diğer kanserlerle birlikte ortaya çıkabilirler, bunun yanısıra kanserli olmayan birçok durum da olabilir.

Bazı hastalarda, kemik iliğinden kemiğin yüzeyine veya eklem içine yayılmış lösemi hücrelerinden kaynaklanan kemik ağrısı veya eklem ağrısı vardır.

Kan hücrelerinin yetersizliğinden kaynaklanan sorunlar

KML'nin belirti ve yol açtığı şikayetlerin birçoğu lösemi hücrelerinin kemik iliğinin normal kan yapım hücrelerinin yerini alması nedeniyle ortaya çıkar. Sonuç olarak, KML'li insanlar yeterince kırmızı kan hücresi, düzgün işleyen beyaz kan hücresi ve kan trombositleri yapmazlar.

• Anemi, alyuvarların yetersizliğidir. Zayıflamaya, yorgunluğa ve nefes darlığına neden olabilir.
• Lökopeni normal beyaz kan hücrelerinde eksikliktir. Bu sıkıntı enfeksiyon riskini arttırır. Lösemi hastalarında çok yüksek beyaz kan hücresi sayısı olmasına rağmen, lösemi hücreleri normal beyaz kan hücrelerinin yaptığı gibi enfeksiyona karşı koruma sağlamazlar.
• Nötropeni normal nötrofil seviyesinin düşük olduğu anlamına gelir. Beyaz kan hücrelerinin bir türü olan nötrofiller bakterilerden gelen enfeksiyonlarla mücadelede çok önemlidir. Nötropenik olanlar, çok ciddi bakteri enfeksiyonlarına yakalanma riski yüksektir.
• Trombositopeni, kan trombositlerinin yetersizliğidir. Sık veya ciddi burun kanamaları ve vücutta nedensiz morluklar veya başka kanamalara neden olabilir. KML'li bazı hastalarda aslında çok fazla trombosit vardır (trombositoz). Fakat bu trombositler sıklıkla düzgün çalışmazlar, bu insanlar genellikle kanama ve vücutta nedensiz morluk problemleri yaşar.

KML tedavisinde genetik değişimi HEDEF ALAN TEDAVİ: İmatinib - Glivec

Bir ilaç geliştirilirken en sık kullanılan yöntem rasyonel ilaç tasarım yöntemidir. Hastalıktaki sebep olan değişim (genetik mutasyon) biliniyorsa bu hatalı kodlanmanın yol açtığı sorunu baskılayacak, hedefe yönelik ilaç geliştirmek rasyonel ilaç tasarım yöntemidir. KML’nin kan hücrelerindeki Philadelphia kromozomunun mutasyonun ve bcr-abl proteininin genetik bozukluklarıyla ilişkili olduğu 1980’li yıllardan bu yana bilinmektedir. Bu hedefe karşı ilaç geliştirme süreci bu yıllara dayanır. Bu hedefe etkili olan, İmatinib‘in keşfi 1990 yılını bulmuştur. Etkinlik ve yan etkilerin değerlendirildiği laboratuvar çalışmalarından sonra 1998 yılında yapılan klinik çalışmalarla ilacın etkinliği ortaya konmuş, 2001 yılında FDA onayını almıştır. Aynı ay kansere karşı kurşun terimiyle ünlü Time Dergisi’nin kapağında yer almıştır. İmatinib’in KML de kullanımından sonra 5 yıllık yaşam oranını %31 den %60 çıkarmıştır (İmatinib etken maddesi, ülkemizde Glivec, Glivon, Imagliv, Imatenil, Imatis, Imavec isimleri ile bulunmaktadır).

İmatinib

Hücre içinde yerleşik büyüme ve çoğalma sinyallerinin tetikleyicisi olan bir ‘’tirozin kinaz baskılayıcısıdır’’. Bu ilaç hedefe yönelik tedaviler kavramını getiren ilk ilaçtır. KML’de kullanımından sonra yapılan çalışmalarda C-kit ve trombosit kökenli büyüme faktör reseptörlerini de baskıladığı ortaya konmuştur. Bu onkogenler (kanser proteinleri) gastrointestinal stromal tümörde, dermatofibrsarkoma protüberans, desmoid tümörde, nadir bazı kan hastalıklarında artmış olarak bulunur. Bu hastalıkların tedavisinde de günümüzde imatinib kullanılmaktadır.