Xərçəngin müalicəyə DAVAMLILIQ inkişaf etdirməsi nədir? Həll axtarışları nələrdir?

Bu gün 4-cü mərhələ (metastatik) xərçənglərdə kimyaterapiya və hormon müalicələrinə hədəfə yönəlmiş ağıllı dərmanlar və  immunoterapiyalar əlavə edilib. Metastatik xərçənglərdə artıq yerli müalicələr olan əməliyyat və radioterapiyadan başqa çoxsaylı, müxtəlif sistemik müalicə seçimləri mövcuddur.

Xərçəng müalicələrində gündən-günə uğurlu nəticələr alınır. Yeni nəsil dərmanların hazırlanması, cərrahiyyədə yeniliklər, eyni zamanda genetika elminin töhfələri ilə daha təsirli və xəstəyə xas müalicələrin layihələndirilməsi xəstələrin ömür müddətini nəzərəçarpacaq uzadıb. Bütün bu səylərə baxmayaraq, xəstələrin bir hissəsində rast gəlinən ən mühüm problem, müalicənin işləməməsi və ya müalicəyə cavab verməmə kimi ifadə olunan dərmana davamlılıqdır. Müalicəyə davamlılıq xərçəng dərmanlarından yalnız kimyaterapiya və hormonal müalicədə deyil, hədəfli dərmanlar və immunoterapiyada da görülür.

Hədəfə yönəlmiş xərçəng müalicələri (ümumilikdə monoklonal anticisimlər və ya kiçik molekullu dərmanlar) şiş böyüməsi və irəliləməsi üçün lazım olan müəyyən molekullara müdaxilə etmək məqsədilə hazırlanmış dərmanlardır. Ənənəvi sitotoksik (hüceyrə öldürücü) kimyaterapiyalar adətən hüceyrə bölünməsinə müdaxilə edərək bədəndə bölünən hüceyrələri sürətlə öldürür. Hədəfli müalicələrin əsas məqsədi xərçəng hüceyrələri ilə daha dəqiq və potensial olaraq daha az yan təsirlə mübarizə aparmaqdır.

Hədəfli müalicənin bəzi mənfi cəhətləri var:

• Hüceyrə səviyyəsində bəzi hədəf molekullar üçün dərman hazırlamaq çətindir. Səbəblər hədəfin quruluşu, hüceyrədəki funksiyası və ya hər ikisidir.
• Xərçəng hüceyrələri stress altında özlərini qoruyan mexanizmləri aktivləşdirərək genetik quruluşlarını dəyişə və hədəfli müalicəyə davamlı ola bilər. Buna görə digər hədəfli müalicə növləri və ya kimyaterapiya, şüalanma kimi başqa xərçəng müalicələri ilə birlikdə istifadə edildikdə ən yaxşı nəticə verə bilərlər.

Xərçəngdə iki növ dərman davamlılığı görülür:

1. Birincili (primer) dərman davamlılığı: Müalicədən əvvəl müəyyən amillərin təsiri ilə meydana gəlir. Burada genetik və epigenetik amillərin təsiri olduğu düşünülür.

2. Qazanılmış / sonradan yaranmış (acquired) dərman davamlılığı: Müalicə ərzində və ya müalicədən sonra meydana gəlir. Xərçəng hüceyrəsinin “genetik” quruluşu sabit deyil, buna görə sürətlə mutasiya keçirir. Müalicənin əvvəlində dərmana cavab görülür, lakin daha sonra davamlılıq inkişaf edir.

Xərçəngdə dərmana davamlılıq mexanizmləri intensiv araşdırılır və davamlılığa yol açan çoxsaylı mexanizm var:

• Epigenetika
• Dərmanın təsirsizləşdirilməsi
• Dərman hədəfinin dəyişdirilməsi
• Epitelial-mezenximal keçid
• Hüceyrə ölümünün əngəllənməsi
• DNA zədəsinin təmiri
• Dərmanın hüceyrədən xaricə atılması

Nature jurnalında dərc olunan “Xərçəngin Mərhələ Daşları” (Nature Milestones Cancer) xüsusi sayında xərçəngdə dərman davamlılığına mühüm yer verilib. Aşağıda mövzu barədə ətraflı məlumat var:

Xərçəngdə davamlılıq yolları hansılardır?

Minilliyin əvvəlində seçici olaraq xərçəngdə rol oynayan sürücü genləri hədəfləyən dərmanlar hazırlanmışdı. Məsələn, imatinib kimi tirozin kinaza inhibitorlarının struktur tirozin kinaza aktivliyi olan füzyon geni BCR-ABL-ni hədəfləyərək irəliləmiş mərhələ xroniki mieloid leykozlu (KML) xəstələrdə davamlı və qalıcı remissiyaya səbəb olduğu göstərilib.

Qeyd: Tirozin kinaza inhibitoru tirozin kinazalar adlı ferment qrupunu inhibə edən sintetik dərmandır. Tirozin kinazalar siqnalötürmə yolları ilə çoxsaylı zülalın aktivləşməsinə cavabdeh fermentlərdir.

Daha ənənəvi genotoksik müalicələrdən (məsələn, kimyaterapiyalar) fərqli olaraq bu dərmanların daha az yan təsir yaratdığına inanılırdı. Belə dəqiq hədəfli müalicələrlə yeni nəsil dərmanın xəstələrin və həkimlərin çoxdan axtardığı “sehrli çubuğu / müalicəni” təmsil edə biləcəyinə ümid böyük idi.

Təəssüf ki, reallıq o qədər sadə deyil

Xəstələr (hətta irəliləmiş mərhələdə və ya mürəkkəb molekulyar dəyişiklikləri olanlar) əvvəlcə bu hədəfli dərmanlara cavab versələr də, Druker və həmkarlarının bildirdiyi imatinib klinik tədqiqatında kəskin limfoblastik leykozlu və ya limfoid blast krizində KML-si olan xəstələrin şişlərində bir neçə həftə və ya aylıq gündəlik müalicədən sonra xərçəng təkrarı görüldü. Xərçəng hüceyrələrinin əsas xərçəng mexanizmini birbaşa hədəfləyən xüsusi strategiyalara necə uyğunlaşa bildiyi hələ müzakirə və tədqiq olunur.

Mercedes E. Gorre, Charles Sawyers və həmkarları bu suala cavab axtarmağa başladılar. İmatinibin BCR-ABL kinaza sahəsinə bağlanaraq işlədiyi və beləliklə funksiyasını blokladığı məlumdur. Chin və həmkarlarının əvvəlki işi xərçənglərin adətən əsas onkogenlərinin (xərçəng genlərinin bir növü) aktivliyinə ehtiyac duyduğunu göstərdiyindən, Gorre və həmkarları imatinibə davamlı şişlərin hələ də BCR-ABL füzyon genindən asılı olub-olmadığını düşündülər. Təkrarlayan şişlər hələ də BCR-ABL-dən asılıdırsa, BCR-ABL siqnal aktivliyinin müalicədən sonra da aydın olacağı nəticəsinə gəldilər. BCR-ABL zülalının sürətli parçalanması səbəbilə aşağı axın hədəflərindən biri CRKL-nin fosforlaşmasını ölçdülər. Həqiqətən, təkrarı olan 11 xəstədən alınan şişlərdə CRKL fosforlaşması demək olar müalicə edilməyən xəstələrdəki qədər yüksək idi.

Stimullaşdırıcı (böyümə amili) olmadan stimullaşma

Növbəti addım BCR-ABL-nin aktiv qalmasına nəyin imkan verdiyini müəyyənləşdirmək idi. Müəlliflər hüceyrədaxili amilin cavabdeh olduğu nəticəsinə gəldilər, çünki xəstələrdən ayrılmış təkrarlayan hüceyrələr hələ də bu onkogen aktivliyi göstərirdi; bu isə heç bir xarici böyümə amilinin iştirak etmədiyini düşündürürdü. Müəlliflər BCR-ABL genindəki dəyişiklikləri araşdırıb müxtəlif xəstələrdə nəzərəçarpacaq fərqli iki qaçış mexanizmi tapdılar.

Davamlılıqla əlaqəli ilk dəyişiklik inhibitorla mübarizə üçün kobud gücə əsaslanan ümumi yanaşma kimi başa düşülə bilər: təkrarı olan üç xəstənin şişləri gen amplifikasiyası (çoxalması) ilə BCR-ABL geninin çoxlu nüsxəsini yaratmışdı. Sonrakı müalicə mərhələlərində nüsxə sayı artdı; lakin bir xəstədə başqa müalicəyə keçdikdən sonra amplifikasiyalar yox oldu, bu da dərmanın amplifikasiya daşıyan klonları seçdiyini düşündürdü.

Dərmandan yayınma mutasiyaları

Buna qarşılıq ikinci davamlılıq mexanizmi tək dəyişiklik tələb etdi: altı xəstədə ABL1-in treonin 315-ni izoleysinə dəyişdirən nöqtə mutasiyası tapıldı. Bu amin turşusu imatinibin bağlanması üçün mühüm olduğundan mutasiya dərmanın bağlanmasını aradan qaldırdı. Vəhşi tipli (təbii fenotip) BCR-ABL-dən fərqli olaraq bu mutant dərmana məruz qaldıqdan sonra da hüceyrə xətlərində aktivliyini saxladı.

Xərçəngin təkamülü

Bu iş Kobayashi və həmkarlarının ağciyər xərçəngində gefitinibə davamlılıq verən EGFR mutasiyalarını kəşf etməsi də daxil olmaqla, qısa müddət sonra dərc olunan oxşar işlərlə birlikdə xərçəngin mühüm tərəflərini göstərir. Bir tərəfdən bu məlumatlar xərçəngin təkamül prosesi olduğunu göstərir: güclü seçici təzyiq altında əlverişsiz mühitin öhdəsindən gəlməyə imkan verən uyğunlaşmalı hüceyrələr üstünlük təşkil edəcək.

• Əlaqəli mövzu: Xərçəngin təkamülü nədir? (ətraflı) 

Müalicəyə davamlı hüceyrələr ilkin şişdə də ola bilərmi?

Bu hüceyrələr əslində ilkin şişdə artıq mövcud ola bilər. Hətta zahirən homogen xərçənglər Dagogo-Jack və Shawun təsvir etdiyi kimi terapiyaya qarşı “silahlanma yarışında” üstünlüyü olan genetik heterogen (qarışıq) hüceyrə qruplarını daşıya bilər. Həmçinin davamlılıq aydın fərqli, lakin funksional olaraq yaxınlaşan yanaşmalarla əldə edilə bilər. Digər tərəfdən bu işlər xərçənglərin əsas xüsusiyyətini də üzə çıxardı: müəyyən genlər və mutasiyalar şiş böyüməsi və sağqalması üçün əsas sürücülər / tətikləyicilər olaraq qalır.

Həll addımları

Dərman davamlılığında mərkəzi hərəkətverici qüvvələri bilmək və hədəfləmək klinik olaraq təsirli tirozin kinaza inhibitorlarının yeni nəsillərini hazırlamaq üçün istifadə olunan mühüm klinik strategiya olaraq qalır.

Hədəfli müalicələr, xüsusilə tək dərmana davamlılığın qarşısını ala bilən müxtəlif kombinasiyalarda yoxlandıqda xərçənglə mübarizə arsenalının mühüm hissəsi olaraq qalacaq. Hədəfdənkənar, qeyri-genetik mexanizmlərin bu davamlılıqdakı rolu da qəbul edilməyə başlayır və uyğunlaşdırılmış yanaşmalarla araşdırılmalıdır. Bu müalicə strategiyalarının dizaynı və istifadəsi təkamül prinsipləri ilə yönəldildikcə ümidimiz xəstələrdə dərman davamlılığının bir gün proqnozlaşdırılması və ondan qaçınılmasıdır.

Nəticə

Kimyaterapiya və hormon müalicələri ilə yanaşı, hədəfli müalicələr (monoklonal anticisimlər və kiçik molekullu dərmanlar) və immunoterapiyalar genetika elminin inkişafı ilə bu gün xərçənglərin müalicəsində mühüm yer tutur. Kombinə dərman müalicələri, genetik və qeyri-genetik mexanizmlər barədə araşdırmalar bir gün dərman davamlılığının aşıla biləcəyinə ümid verir.