موافقة FDA على أوسيمرتينيب والكيميائي لسرطان الرئة ذي طفرة EGFR

في 16 فبراير 2024، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على الجمع بين أوسيمرتينيب والعلاج الكيميائي القائم على البلاتين علاجًا من الخط الأول للمرضى المصابين بسرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) المتقدم موضعيًا أو النقيلي، والذين تحمل أورامهم، وفق اختبار معتمد من FDA، حذوفات الإكسون 19 أو طفرات الإكسون 21 من نوع L858R في EGFR . ويُستخدم أوسيمرتينيب (Tagrisso، AstraZeneca) ضمن هذا المزيج مع العلاج الكيميائي القائم على البلاتين كعلاج أولي لهؤلاء المرضى.

سرطان الرئة مرض معقد ومتعدد الأوجه يصيب ملايين الأشخاص سنويًا حول العالم، وأصبح مشكلة صحية متزايدة. وهو، إلى جانب سرطان الثدي، من أكثر نوعين شيوعًا من السرطان، ويشكّل تحديًا عالميًا مع 2 مليون حالة جديدة. لكنه يتجاوز مجرد تعريف مرض واحد؛ إذ يمثل مجموعة أمراض تضم أنواعًا فرعية كثيرة وتتميز بتنوعها الجيني وتعقيدها البيولوجي. ويزيد هذا التنوع أهمية النهج الفردي في تشخيص سرطان الرئة وعلاجه، ويجعل تحديد استراتيجيات علاج خاصة بكل مريض أمرًا ضروريًا.

تشكل سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا (KHDAK) معظم سرطانات الرئة. وبفضل التصنيفات التفصيلية القائمة على التنميط الجيني، أصبحت العلاجات أكثر توجّهًا نحو أهداف محددة. وتحتل المجموعات الفرعية ذات الطفرات في جين EGFR خصوصًا مكانًا مهمًا في تطوير الاستراتيجيات العلاجية. وقد أظهرت هذه الطفرات نتائج واعدة لدى المرضى ذوي الحساسية لمثبطات التيروزين كيناز (TKI) المستخدمة في علاج السرطان. لكن تطور المقاومة الدوائية بمرور الوقت يتطلب إعادة تقييم العلاجات باستمرار ووضع خطط علاج شخصية.

موافقة FDA استنادًا إلى دراسة FLAURA 2

قُيّمت الفعالية في دراسة FLAURA 2، وهي دراسة مفتوحة التسمية وعشوائية التوزيع شملت مرضى بسرطان الرئة غير صغير الخلايا الإيجابي لحذف الإكسون 19 أو طفرة الإكسون 21 من نوع L858R في EGFR، ولم يسبق لهم تلقي علاج جهازي للمرض المتقدم، وبلغ عددهم 557 مريضًا. ووُزّع المرضى عشوائيًا بنسبة 1:1 لتلقي أوسيمرتينيب مع العلاج الكيميائي القائم على البلاتين، أو أوسيمرتينيب وحده.

كان مقياس النتيجة الرئيسي للفعالية، وفق تقييم الباحث، هو مدة البقاء دون تقدم المرض (PFS) ، بينما حُدد البقاء الكلي (OS) بوصفه مقياس النتيجة الثانوي الرئيسي.

• عند استخدام أوسيمرتينيب مع العلاج الكيميائي القائم على البلاتين، زادت مدة البقاء دون المرض (PFS) بصورة مهمة مقارنة بأوسيمرتينيب وحده. وقد ظهر ذلك في إحصاء يشير إلى خفض خطر تقدم المرض أو الوفاة بنسبة 38 بالمئة ، أي بنسبة مخاطر بلغت 0.62. وتراوح فاصل الثقة لهذه النسبة عند %95 من 0.49 إلى 0.79، وكانت قيمة p أصغر من 0.0001، ما يشير إلى دلالة إحصائية قوية جدًا لهذه النتائج.
• بلغ وسيط المدة التي بقي خلالها المرضى دون المرض عند علاجهم بالمزيج المكون من الكيميائي القائم على البلاتين وأوسيمرتينيب 25.5 شهرًا، بينما كانت هذه المدة لدى من تلقوا أوسيمرتينيب وحده 16.7 شهرًا. ويُظهر ذلك أن العلاج المركب يؤخر تقدم المرض مدة أطول لدى المرضى مقارنة بأوسيمرتينيب وحده.

تُعد قيمة PFS البالغة 25.5 شهرًا لسرطان الرئة المتقدم أفضل قيمة PFS أُبلغ عنها حتى الآن.

وفق التحليل الحالي، لم تُقيَّم نتائج البقاء الكلي بالكامل بعد، لأن %45 فقط من الوفيات المتوقعة واللازمة لإجراء التحليل النهائي قد حدثت.

كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لدى المرضى الذين تلقوا أوسيمرتينيب مع الكيميائي القائم على البلاتين، والتي حدثت لدى أكثر من %20، هي نقص الكريات البيضاء ونقص الصفائح ونقص العدلات ونقص اللمفاويات والطفح والإسهال والتهاب الفم وسمية الأظافر وجفاف الجلد وارتفاع كرياتينين الدم.

الجرعة الموصى بها من أوسيمرتينيب هي 80 mg عن طريق الفم مرة يوميًا، مع الطعام أو بدونه، إلى أن يتقدم المرض أو تظهر سمية غير مقبولة. ويمكن استخدامه مع أنظمة بيميتريكسيد وسيسبلاتين أو كاربوبلاتين.

*

مقارنة أوسيمرتينيب + العلاج الكيميائي (دراسة FLAURA 2) مع أميفانتاناب + ليزرتينيب (دراسة MARIPOSA)

في الوقت الحالي، تقدم دراستا FLAURA 2 وMARIPOSA أكثر خيارين علاجيين فعالية في الخط الأول لمرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم ذي طفرات EGFR. وتقيّم كلتاهما فعالية توليفات علاجية جديدة وسلامتها لدى هذه الفئة، لكنهما تقارنان أنظمة ونتائج مختلفة. ومع ذلك، لم تحصل توليفة أميفانتاناب + ليزرتينيب بعد على موافقة FDA.

ملخص دراسة MARIPOSA:

قارنت دراسة MARIPOSA مزيج أميفانتاماب ولازرتينيب مع أوسيمرتينيب وحده لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم ذي طفرات EGFR، الذين لم يسبق لهم تلقي علاج. وتبين أن الجمع بين أميفانتاماب، وهو مثبط للتيروزين كيناز في مستقبلَي EGFR وMET، ولازرتينيب، وهو مثبط تيروزين كيناز يستهدف طفرات EGFR خصوصًا، حسّن PFS بصورة مهمة مقارنة بأوسيمرتينيب وحده. وبلغ وسيط PFS مع أميفانتاماب ولازرتينيب 23.7 شهرًا، مقابل 16.6 شهرًا مع أوسيمرتينيب. وتُظهر هذه النتائج إمكانية المزيج باعتباره خيارًا علاجيًا جديدًا لمرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا ذي طفرات EGFR.

يقارن الرسم أعلاه قيم وسيط PFS المبلغ عنها في دراستَي FLAURA 2 وMARIPOSA. ففي دراسة FLAURA 2، بلغ وسيط PFS لمزيج أوسيمرتينيب والعلاج الكيميائي 25.5 شهرًا، مقابل 16.7 شهرًا لأوسيمرتينيب وحده. ومن جهة أخرى، بلغ وسيط PFS لمزيج أميفانتاماب ولازرتينيب في دراسة MARIPOSA مقدار 23.7 شهرًا، بينما أُبلغ عن وسيط قدره 16.6 شهرًا عند المقارنة بأوسيمرتينيب وحده. ويُظهر هذا التمثيل البصري تأثير توليفات العلاج في PFS في الدراستين.

تحليل مقارن:

• من حيث الفعالية: تُظهر الدراستان فعالية توليفات علاجية جديدة بديلة للعلاج المعياري بأوسيمرتينيب وحده لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم الإيجابي لطفرة EGFR. لكن بينما أبلغت MARIPOSA عن تحسن أكبر في PFS مع أميفانتاماب ولازرتينيب مقارنة بأوسيمرتينيب وحده، تؤكد FLAURA 2 فعالية الجمع بين أوسيمرتينيب والعلاج الكيميائي.

• من حيث ملف السلامة: أُبلغ عن آثار جانبية مرتبطة بالعلاج في الدراستين، لكن MARIPOSA أشارت إلى أن الجمع بين أميفانتاماب ولازرتينيب أدى، مقارنة بأوسيمرتينيب وحده، إلى معدل أعلى من الأحداث الضائرة (AEs). وشُدد خصوصًا على أن أحداثًا ضائرة خطيرة، مثل الخثار الصمّي الوريدي (VTE)، كانت أكثر شيوعًا لدى المرضى الذين تلقوا العلاج المركب.

• من الناحية التنظيمية: بينما تقيّم FLAURA 2 الجمع بين أوسيمرتينيب والعلاج الكيميائي إلى جانب الخيارات المتاحة أصلًا، تبحث MARIPOSA إمكانية توليفة أميفانتاماب ولازرتينيب التي لم تحصل بعد على موافقة FDA على نطاق واسع.

في النهاية، تمتلك الدراستان إمكانية توسيع الخيارات العلاجية لمرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم ذي طفرات EGFR، لكن ينبغي تقييم فعالية كل توليفة وملف سلامتها بعناية. وتتطلب التوليفة الجديدة التي تقدمها MARIPOSA اهتمامًا إضافيًا، خصوصًا فيما يتعلق بتدبير الأحداث الضائرة المرتبطة بالعلاج والتزام المرضى بالاستمرار فيه.