اوسیمرتینیب همراه شیمی‌درمانی برای سرطان ریهٔ دارای جهش EGFR تأییدیهٔ FDA گرفت

در 16 فوریهٔ 2024، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای بیماران مبتلا به سرطان ریهٔ غیرسلول‌کوچک (KHDAK) موضعی پیشرفته یا متاستاتیک که تومورشان با آزمایشی مورد تأیید FDA شناسایی شده و دارای حذف اگزون 19 یا جهش L858R در اگزون 21 ژن EGFR بود، ترکیب اوسیمرتینیب (Tagrisso، AstraZeneca) و شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین را به‌عنوان درمان خط اول تأیید کرد.

سرطان ریه بیماری پیچیده و چندوجهی است که هر سال میلیون‌ها نفر را در جهان درگیر می‌کند و به مسئله‌ای رو به رشد در سلامت تبدیل شده است. این سرطان در کنار سرطان پستان یکی از دو سرطان شایع است و با 2 میلیون مورد جدید، چالشی جهانی به شمار می‌رود. اما سرطان ریه فراتر از تعریفی ساده از یک بیماری، گروهی از بیماری‌ها با زیرگونه‌های متعدد است که تنوع ژنتیکی و پیچیدگی زیستی آن جلب توجه می‌کند. این تنوع اهمیت رویکردهای فردمحور را در تشخیص و درمان افزایش می‌دهد و تعیین راهبرد درمانی ویژهٔ هر بیمار را ضروری می‌سازد.

سرطان‌های ریهٔ غیرسلول‌کوچک (KHDAK) بخش بزرگی از سرطان‌های ریه را تشکیل می‌دهند و با طبقه‌بندی‌های دقیق مبتنی بر نمایه‌سازی ژنتیکی، درمان‌ها هرچه بیشتر هدف‌محور شده‌اند. به‌ویژه زیرگروه‌های دارای جهش ژن EGFR در توسعهٔ راهبردهای درمانی جایگاه مهمی دارند. این جهش‌ها در بیمارانی که به مهارکننده‌های تیروزین کیناز (TKI) حساس‌اند، نتایج امیدوارکننده‌ای نشان داده‌اند. اما مقاومت دارویی که با گذشت زمان ایجاد می‌شود، ارزیابی پیوستهٔ درمان‌ها و تدوین برنامه‌های شخصی‌سازی‌شده را ضروری می‌کند.

تأییدیهٔ FDA بر پایهٔ مطالعهٔ FLAURA 2

اثربخشی در مطالعهٔ FLAURA 2، یک کارآزمایی باز و تصادفی با 557 بیمار مبتلا به KHDAK دارای حذف اگزون 19 یا جهش L858R در اگزون 21 ژن EGFR، ارزیابی شد. این بیماران قبلاً برای بیماری پیشرفته درمان سیستمیک دریافت نکرده بودند. بیماران با نسبت 1:1 به دریافت اوسیمرتینیب همراه شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین یا اوسیمرتینیب به‌تنهایی تخصیص تصادفی یافتند.

معیار اصلی اثربخشی، مدت بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) با ارزیابی پژوهشگر بود و بقای کلی (OS) به‌عنوان معیار ثانویهٔ اصلی تعیین شد.

• اوسیمرتینیب در ترکیب با شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین، در مقایسه با مصرف به‌تنهایی، مدت بدون بیماری ماندن (PFS) را به‌طور معناداری افزایش داد. این نتیجه نشان داد که خطر پیشرفت بیماری یا مرگ 38 درصد کاهش یافت ؛ نسبت خطر 0.62 بود. فاصلهٔ اطمینان 95% این نسبت از 0.49 تا 0.79 بود و مقدار p کمتر از 0.0001، از اهمیت آماری بسیار بالای نتایج حکایت داشت.
• میانهٔ مدت بدون بیماری ماندن بیمارانی که ترکیب شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین و اوسیمرتینیب دریافت کردند 25.5 ماه بود، در حالی که این مدت در دریافت‌کنندگان اوسیمرتینیب به‌تنهایی 16.7 ماه بود. این نشان می‌دهد درمان ترکیبی در مقایسه با اوسیمرتینیب به‌تنهایی، پیشرفت بیماری را برای مدت طولانی‌تری به تأخیر انداخته است.

PFS برابر با 25.5 ماه در سرطان ریهٔ پیشرفته، بهترین مقدار PFS گزارش‌شده تا امروز است.

بر اساس تحلیل فعلی، نتایج بقای کلی هنوز کاملاً ارزیابی نشده‌اند، زیرا فقط 45% مرگ‌های مورد انتظار برای انجام تحلیل نهایی رخ داده است.

شایع‌ترین عوارض در بیماران دریافت‌کنندهٔ اوسیمرتینیب همراه شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین، با فراوانی بیش از 20%، شامل لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی، لنفوپنی، بثورات پوستی، اسهال، استوماتیت، سمیت ناخن، خشکی پوست و افزایش کراتینین خون بود.

دوز توصیه‌شدهٔ اوسیمرتینیب 80 mg خوراکی، یک بار در روز، همراه غذا یا بدون غذا، تا پیشرفت بیماری یا بروز سمیت غیرقابل‌قبول است. می‌توان آن را همراه رژیم‌های پمترکسد و سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین به کار برد.

*

مقایسهٔ اوسیمرتینیب + شیمی‌درمانی (مطالعهٔ FLAURA 2) با Amivantanab + Lezertinib (مطالعهٔ MARIPOSA)

در حال حاضر، مطالعات FLAURA 2 و MARIPOSA دو گزینهٔ درمانی مؤثر را برای خط اول درمان بیماران مبتلا به KHDAK پیشرفتهٔ دارای جهش EGFR ارائه می‌کنند. هر دو مطالعه اثربخشی و ایمنی ترکیب‌های درمانی تازه را برای این گروه ارزیابی می‌کنند، اما رژیم‌ها و نتایج متفاوتی را مقایسه می‌کنند. با این حال، Amivantanab + Lezertinib هنوز تأییدیهٔ FDA نگرفته است.

خلاصهٔ مطالعهٔ MARIPOSA:

مطالعهٔ MARIPOSA ترکیب amivantamab و lazertinib را با اوسیمرتینیب به‌تنهایی در بیماران قبلاً درمان‌نشدهٔ مبتلا به KHDAK پیشرفتهٔ دارای جهش EGFR مقایسه کرد. ترکیب Amivantamab، یک مهارکنندهٔ تیروزین کیناز گیرنده‌های EGFR و MET، با lazertinib، یک مهارکنندهٔ تیروزین کیناز با هدف‌گیری ویژهٔ جهش‌های EGFR، در مقایسه با اوسیمرتینیب به‌تنهایی بهبود معناداری در PFS ایجاد کرد. میانهٔ PFS با amivantamab و lazertinib برابر با 23.7 ماه و با اوسیمرتینیب 16.6 ماه بود. این نتایج ظرفیت ترکیب amivantamab و lazertinib را به‌عنوان گزینهٔ درمانی تازه برای بیماران دارای جهش EGFR و KHDAK نشان می‌دهد.

نمودار بالا میانهٔ PFS گزارش‌شده در مطالعات FLAURA 2 و MARIPOSA را مقایسه می‌کند. در FLAURA 2، میانهٔ PFS ترکیب اوسیمرتینیب و شیمی‌درمانی 25.5 ماه و با اوسیمرتینیب به‌تنهایی 16.7 ماه بود. در MARIPOSA نیز میانهٔ PFS با ترکیب amivantamab و lazertinib برابر با 23.7 ماه بود و در مقایسه با تک‌درمانی اوسیمرتینیب، میانهٔ PFS این درمان 16.6 ماه گزارش شد. این نمایش تصویری اثر ترکیب‌های درمانی هر دو مطالعه بر PFS را نشان می‌دهد.

تحلیل مقایسه‌ای:

• از نظر اثربخشی: هر دو مطالعه اثربخشی ترکیب‌های تازه را به‌عنوان جایگزین اوسیمرتینیب به‌تنهایی در بیماران دارای جهش EGFR مثبت و KHDAK پیشرفته نشان می‌دهند. با این حال، MARIPOSA بهبود بیشتر PFS با ترکیب amivantamab و lazertinib نسبت به اوسیمرتینیب به‌تنهایی را گزارش می‌کند، در حالی که FLAURA 2 بر اثربخشی ترکیب اوسیمرتینیب و شیمی‌درمانی تأکید دارد.

• از نظر نمایهٔ ایمنی: در هر دو مطالعه عوارض مرتبط با درمان گزارش شد، اما در MARIPOSA ترکیب amivantamab و lazertinib در مقایسه با اوسیمرتینیب به‌تنهایی به میزان بیشتری رویدادهای ناخواسته (AEها) ایجاد کرد. به‌ویژه تأکید شد که رویدادهای ناخواستهٔ جدی، مانند ترومبوآمبولی وریدی (VTE)، در دریافت‌کنندگان درمان ترکیبی بیشتر دیده شده‌اند.

• از نظر وضعیت مدیریتی: FLAURA 2 ترکیب اوسیمرتینیب و شیمی‌درمانی را در کنار گزینه‌های درمانی موجود ارزیابی می‌کند، در حالی که MARIPOSA ظرفیت ترکیب amivantamab و lazertinib را بررسی می‌کند که هنوز تأییدیهٔ گستردهٔ FDA نگرفته است.

در نتیجه، هر دو مطالعه ظرفیت گسترش گزینه‌های درمانی بیماران مبتلا به KHDAK پیشرفتهٔ دارای جهش EGFR را دارند، اما نمایهٔ اثربخشی و ایمنی هر ترکیب باید به‌دقت ارزیابی شود. ترکیب تازهٔ MARIPOSA به‌ویژه برای مدیریت رویدادهای ناخواستهٔ ناشی از درمان و تداوم درمان بیماران به توجه بیشتری نیاز دارد.