EGFR-mutant ağciyər xərçəngində osimertinib və kimyaterapiya FDA təsdiqi aldı

16 fevral 2024-cü ildə ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) yerli irəliləmiş və ya metastatik qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (QHDAK) olan və şişlərində FDA tərəfindən təsdiqlənmiş testlə EGFR ekzon 19 delesiyaları və ya ekzon 21 L858R mutasiyaları aşkarlanan xəstələr üçün platin əsaslı kimyaterapiya ilə osimertinib (Tagrisso, AstraZeneca) kombinasiyasını birinci xətt müalicəsi kimi təsdiqlədi.

Ağciyər xərçəngi dünyada hər il milyonlarla insana təsir edən, getdikcə böyüyən sağlamlıq probleminə çevrilən mürəkkəb və çoxşaxəli xəstəlikdir. Süd vəzi xərçəngi ilə birlikdə ən çox rast gəlinən iki xərçəng növündən biri olan ağciyər xərçəngi 2 milyon yeni hal ilə qlobal çağırışdır. Lakin ağciyər xərçəngi sadə xəstəlik tərifindən kənara çıxır: genetik müxtəlifliyi və bioloji mürəkkəbliyi ilə seçilən, çoxsaylı alt növlərə ayrılan xəstəliklər qrupudur. Bu müxtəliflik diaqnostika və müalicədə fərdiləşdirilmiş yanaşmaların vacibliyini artırır və hər xəstəyə uyğun müalicə strategiyalarının müəyyənləşdirilməsini zəruri edir.

Qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngləri (QHDAK) ağciyər xərçənglərinin böyük hissəsini təşkil edir. Genetik profilləşdirməyə əsaslanan ətraflı təsnifat sayəsində müalicə üsulları getdikcə daha çox hədəfə yönəlir. Xüsusilə EGFR genində mutasiyalar olan alt qruplar müalicə strategiyalarının inkişafında mühüm yer tutur. Bu mutasiyalar xərçəng müalicəsində istifadə edilən tirozin kinaza inhibitorlarına (TKI) həssas xəstələrdə ümidverici nəticələr göstərmişdir. Lakin zamanla yaranan dərman müqaviməti müalicə üsullarının davamlı yenidən qiymətləndirilməsini və fərdiləşdirilmiş müalicə planlarının hazırlanmasını tələb edir.

FLAURA 2 tədqiqatı ilə gələn FDA təsdiqi

Təsir FLAURA 2 adlı açıq etiketli, təsadüfi bölgülü tədqiqatda qiymətləndirildi. Tədqiqata EGFR ekzon 19 delesiyası və ya ekzon 21 L858R mutasiyası müsbət olan, irəliləmiş xəstəlik üçün əvvəllər sistemli müalicə almamış 557 QHDAK xəstəsi daxil edilmişdi. Xəstələr platin əsaslı kimyaterapiya ilə osimertinib və ya yalnız osimertinib almaq üçün 1:1 nisbətində randomizə edildi.

Əsas effektivlik nəticə meyarı tədqiqatçı tərəfindən qiymətləndirilən proqressiyasız (irəliləməsiz) sağqalım müddəti (PFS) idi, əsas ikincili nəticə meyarı isə ümumi sağqalım (OS) müəyyən edildi.

• Platin əsaslı kimyaterapiya ilə birlikdə istifadə edilən osimertinib yalnız osimertinibə nisbətən xəstəliksiz qalma müddətini (PFS) əhəmiyyətli dərəcədə artırdı. Bunu xəstəliyin irəliləməsi və ya ölüm riskinin 38 faiz azaldığını göstərən statistika, yəni 0,62 təhlükə nisbəti ortaya qoydu. Bu nisbətin 95% etibar intervalı 0,49-dan 0,79-a qədərdir və nəticələrin çox güclü statistik əhəmiyyətini göstərən p dəyəri 0,0001-dən kiçikdir.
• Platin əsaslı kimyaterapiya və osimertinib kombinasiyası ilə müalicə edilən xəstələrin xəstəliksiz qaldığı median müddət 25,5 ay, yalnız osimertinib alanlarda isə 16,7 ay olmuşdur. Bu, kombinasiyanın yalnız osimertinib müalicəsinə nisbətən xəstəliyin irəliləməsini daha uzun müddət gecikdirdiyini göstərir.

İrəliləmiş ağciyər xərçəngi üçün 25,5 aylıq PFS indiyə qədər bildirilmiş ən yaxşı PFS göstəricisidir.

Hazırkı təhlilə görə, ümumi sağqalım nəticələri hələ tam qiymətləndirilməyib, çünki yekun təhlil üçün gözlənilən ölümlərin yalnız 45%-i baş verib.

Platin əsaslı kimyaterapiya ilə osimertinib alan xəstələrdə ən çox rast gəlinən yan təsirlər (20%-dən çox) leykopeniya, trombositopeniya, neytropeniya, limfopeniya, səpgi, ishal, stomatit, dırnaq toksikliyi, dəri quruluğu və qanda kreatininin artması idi.

Tövsiyə edilən osimertinib dozası xəstəlik irəliləyənədək və ya qəbuledilməz toksiklik yarananadək gündə bir dəfə ağızdan, yeməklə birlikdə və ya yeməksiz qəbul edilən 80 mg-dır. Pemetreksed və sisplatin və ya karboplatin rejimləri ilə birlikdə istifadə edilə bilər.

*

Osimertinib + kimyaterapiya (FLAURA 2 tədqiqatı) və Amivantanab + Lezertinib (MARIPOSA tədqiqatı) müqayisəsi

Hazırda FLAURA 2 və MARIPOSA tədqiqatları irəliləmiş EGFR-mutant QHDAK xəstələrinin birinci xətt müalicəsində ən təsirli iki müalicə seçimini təqdim edir. Hər iki tədqiqat bu xəstə qrupu üçün yeni müalicə kombinasiyalarının təsirini və təhlükəsizliyini qiymətləndirir, lakin fərqli müalicə rejimlərini və nəticələri müqayisə edir. Bununla yanaşı, Amivantanab + Lezertinib hələ FDA təsdiqi almayıb.

MARIPOSA tədqiqatının xülasəsi:

MARIPOSA tədqiqatı əvvəllər müalicə almamış, irəliləmiş EGFR-mutant QHDAK xəstələrində amivantamab və lazertinib kombinasiyasını osimertinib monoterapiyası ilə müqayisə etmişdir. Amivantamab (EGFR və MET reseptor tirozin kinazalarının inhibitoru) və lazertinib (xüsusilə EGFR mutasiyalarını hədəfləyən tirozin kinaza inhibitoru) kombinasiyasının osimertinib monoterapiyasına nisbətən PFS-i əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdığı görülmüşdür. Median PFS amivantamab və lazertiniblə 23,7 ay, osimertiniblə isə 16,6 ay olmuşdur. Bu nəticələr amivantamab və lazertinib kombinasiyasının EGFR-mutant QHDAK xəstələri üçün yeni müalicə seçimi olmaq potensialını göstərir.

Yuxarıdakı qrafik FLAURA 2 və MARIPOSA tədqiqatlarında bildirilmiş median PFS göstəricilərini müqayisə edir. FLAURA 2 tədqiqatında osimertinib və kimyaterapiya kombinasiyasının median PFS-i 25,5 ay, osimertinib monoterapiyasının median PFS-i isə 16,7 ay olmuşdur. MARIPOSA tədqiqatında amivantamab və lazertinib kombinasiyasının median PFS-i 23,7 ay olmuş, müqayisə edilən osimertinib monoterapiyasının median PFS-i isə 16,6 ay bildirilmişdir. Bu vizuallaşdırma hər iki tədqiqatdakı müalicə kombinasiyalarının PFS-ə təsirini göstərir.

Müqayisəli təhlil:

• Effektivlik baxımından: Hər iki tədqiqat EGFR mutasiyası müsbət olan irəliləmiş QHDAK xəstələrində standart osimertinib monoterapiyasına alternativ yeni müalicə kombinasiyalarının təsirini göstərir. Lakin MARIPOSA tədqiqatı amivantamab və lazertinib kombinasiyasının osimertinib monoterapiyasına nisbətən PFS-də daha böyük yaxşılaşma verdiyini bildirir, FLAURA 2 isə osimertinibin kimyaterapiya ilə kombinasiyasının təsirini vurğulayır.

• Təhlükəsizlik profili baxımından: Hər iki tədqiqatda müalicə ilə əlaqəli yan təsirlər bildirilmişdir, lakin MARIPOSA-da amivantamab və lazertinib kombinasiyasının osimertinib monoterapiyasına nisbətən daha yüksək tezlikdə arzuolunmaz hadisələrə (AE-lər) səbəb olduğu qeyd edilmişdir. Xüsusilə venoz tromboembolizm (VTE) kimi ciddi arzuolunmaz hadisələrin kombinasiya müalicəsi alan xəstələrdə daha çox görüldüyü vurğulanmışdır.

• Tənzimləyici baxımdan: FLAURA 2 osimertinibin artıq mövcud müalicə seçimlərinə əlavə olaraq kimyaterapiya ilə kombinasiyasını qiymətləndirir, MARIPOSA isə hələ geniş FDA təsdiqi almamış amivantamab və lazertinib kombinasiyasının potensialını araşdırır.

Nəticə olaraq, hər iki tədqiqat irəliləmiş EGFR-mutant QHDAK xəstələri üçün müalicə seçimlərini genişləndirmək potensialına malikdir. Bununla belə, hər kombinasiyanın effektivlik və təhlükəsizlik profili diqqətlə qiymətləndirilməlidir. MARIPOSA-nın təqdim etdiyi yeni müalicə kombinasiyası xüsusilə müalicə ilə bağlı arzuolunmaz hadisələrin idarə edilməsi və xəstələrin müalicəni davam etdirməsi baxımından əlavə diqqət tələb edir.