FDA-Zulassung für Osimertinib und Chemotherapie bei EGFR-mutiertem Lungenkrebs

Am 16. Februar 2024 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), deren Tumoren mit einem FDA-zugelassenen Test nachgewiesene EGFR-Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Mutationen aufweisen, die Zulassung für die Kombination aus Osimertinib (Tagrisso, AstraZeneca) und platinbasierter Chemotherapie als Erstlinientherapie.

Lungenkrebs ist eine komplexe und vielgestaltige Erkrankung, die weltweit jedes Jahr Millionen Menschen betrifft und zu einem wachsenden Gesundheitsproblem wird. Zusammen mit Brustkrebs gehört er zu den beiden häufigsten Krebsarten und stellt mit 2 Millionen Neuerkrankungen eine globale Herausforderung dar. Lungenkrebs geht jedoch über eine einfache Krankheitsbezeichnung hinaus: Es handelt sich um eine Gruppe von Erkrankungen mit zahlreichen Unterformen, die sich durch genetische Vielfalt und biologische Komplexität auszeichnen. Diese Vielfalt erhöht die Bedeutung individueller Ansätze bei Diagnose und Behandlung und macht auf jeden Patienten zugeschnittene Therapiestrategien erforderlich.

Nichtkleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) machen einen großen Teil der Lungenkrebserkrankungen aus. Dank detaillierter Klassifikationen auf Grundlage genetischer Profile werden ihre Behandlungen zunehmend zielgerichtet. Insbesondere Untergruppen mit Mutationen im EGFR-Gen spielen bei der Entwicklung von Therapiestrategien eine wichtige Rolle. Diese Mutationen haben bei Patienten, die auf die in der Krebstherapie eingesetzten Tyrosinkinasehemmer (TKI) ansprechen, vielversprechende Ergebnisse ermöglicht. Allerdings erfordert die mit der Zeit entstehende Arzneimittelresistenz eine fortlaufende Neubewertung der Behandlung und die Erstellung individueller Therapiepläne.

FDA-Zulassung auf Grundlage der FLAURA-2-Studie

Die Wirksamkeit wurde in der offenen, randomisierten FLAURA-2-Studie mit 557 Patienten mit NSCLC und einer EGFR-Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Mutation untersucht, die zuvor keine systemische Therapie für ihre fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Osimertinib plus platinbasierter Chemotherapie oder mit Osimertinib allein zugeteilt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das durch die Prüfärzte bewertete progressionsfreie Überleben (PFS), also die Zeit ohne Fortschreiten der Erkrankung . Als wichtigster sekundärer Endpunkt wurde das Gesamtüberleben (OS) festgelegt.

• In Kombination mit platinbasierter Chemotherapie verlängerte Osimertinib die krankheitsfreie Zeit (PFS) gegenüber Osimertinib allein deutlich. Dies zeigte sich in einer Verringerung des Risikos einer Krankheitsprogression oder des Todes um 38 Prozent , ausgedrückt durch eine Hazard Ratio von 0,62. Das 95%-Konfidenzintervall dieser Kennzahl reicht von 0,49 bis 0,79. Der p-Wert liegt unter 0,0001, was auf eine sehr hohe statistische Signifikanz dieser Ergebnisse hinweist.
• Die mediane krankheitsfreie Zeit der Patienten, die mit platinbasierter Chemotherapie und Osimertinib behandelt wurden, betrug 25,5 Monate, während sie bei Patienten mit Osimertinib allein 16,7 Monate betrug. Dies zeigt, dass die Kombination das Fortschreiten der Erkrankung im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit Osimertinib länger verzögerte.

Ein PFS von 25,5 Monaten ist der bislang beste berichtete PFS-Wert bei fortgeschrittenem Lungenkrebs.

Zum Zeitpunkt dieser Analyse konnten die Ergebnisse zum Gesamtüberleben noch nicht abschließend bewertet werden, da erst 45% der für eine finale Analyse erwarteten Todesfälle eingetreten waren.

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten unter Osimertinib plus platinbasierter Chemotherapie (bei mehr als 20%) waren Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Lymphopenie, Hautausschlag, Durchfall, Stomatitis, Nageltoxizität, trockene Haut und erhöhte Kreatininwerte im Blut.

Die empfohlene Dosis von Osimertinib beträgt 80 mg oral einmal täglich, mit oder ohne Nahrung, bis zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität. Es kann zusammen mit Behandlungsschemata aus Pemetrexed und Cisplatin oder Carboplatin eingesetzt werden.

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Vergleich von Osimertinib + Chemotherapie (FLAURA-2-Studie) und Amivantanab + Lezertinib (MARIPOSA-Studie)

Die Studien FLAURA 2 und MARIPOSA bieten derzeit die beiden wirksamsten Behandlungsoptionen für die Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC. Beide untersuchen die Wirksamkeit und Sicherheit neuer Kombinationen in dieser Patientengruppe, vergleichen jedoch unterschiedliche Therapieschemata und Ergebnisse. Amivantanab + Lezertinib hat allerdings noch keine FDA-Zulassung erhalten.

Zusammenfassung der MARIPOSA-Studie:

Die MARIPOSA-Studie verglich die Kombination aus Amivantamab und Lazertinib mit einer Osimertinib-Monotherapie bei zuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC. Die Kombination aus Amivantamab (einem EGFR- und MET-Rezeptor-Tyrosinkinasehemmer) und Lazertinib (einem speziell auf EGFR-Mutationen gerichteten Tyrosinkinasehemmer) verbesserte das PFS gegenüber Osimertinib allein deutlich. Das mediane PFS betrug mit Amivantamab und Lazertinib 23,7 Monate und mit Osimertinib 16,6 Monate. Diese Ergebnisse zeigen das Potenzial der Kombination als neue Behandlungsoption für Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC.

Die obige Grafik vergleicht die in FLAURA 2 und MARIPOSA berichteten medianen PFS-Werte. In FLAURA 2 wurde mit Osimertinib plus Chemotherapie ein medianes PFS von 25,5 Monaten beobachtet, gegenüber 16,7 Monaten unter Osimertinib allein. In MARIPOSA betrug das mediane PFS mit Amivantamab plus Lazertinib 23,7 Monate, verglichen mit 16,6 Monaten unter Osimertinib allein. Die Darstellung zeigt die Auswirkungen der Kombinationstherapien auf das PFS in beiden Studien.

Vergleichende Analyse:

• Wirksamkeit: Beide Studien belegen die Wirksamkeit neuer Kombinationstherapien als Alternative zur standardmäßigen Osimertinib-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-mutationspositivem NSCLC. Während MARIPOSA über eine stärkere Verbesserung des PFS durch Amivantamab plus Lazertinib gegenüber Osimertinib allein berichtet, hebt FLAURA 2 die Wirksamkeit der Kombination von Osimertinib mit Chemotherapie hervor.

• Sicherheitsprofil: In beiden Studien wurden behandlungsbedingte Nebenwirkungen berichtet. In MARIPOSA wurde jedoch festgestellt, dass die Kombination aus Amivantamab und Lazertinib gegenüber Osimertinib allein häufiger zu unerwünschten Ereignissen (AE) führte. Insbesondere wurde hervorgehoben, dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wie venöse Thromboembolien (VTE) bei Patienten unter der Kombinationstherapie häufiger auftraten.

• Aspekte des Behandlungsmanagements: FLAURA 2 untersucht die Kombination von Osimertinib mit Chemotherapie als Ergänzung zu bereits verfügbaren Behandlungsoptionen. MARIPOSA erforscht dagegen das Potenzial der Kombination aus Amivantamab und Lazertinib, die noch keine umfassende FDA-Zulassung erhalten hat.

Beide Studien haben somit das Potenzial, die Behandlungsoptionen für Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC zu erweitern. Wirksamkeit und Sicherheitsprofil jeder Kombination müssen jedoch sorgfältig bewertet werden. Die durch MARIPOSA vorgestellte neue Kombination erfordert insbesondere beim Umgang mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen und hinsichtlich der Fortführung der Therapie durch die Patienten zusätzliche Aufmerksamkeit.