ოსიმერტინიბმა და ქიმიოთერაპიამ EGFR-მუტანტურ ფილტვის კიბოში FDA-ს დამტკიცება მიიღო

2024 წლის 16 თებერვალს აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA), ლოკალურად გავრცელებული ან მეტასტაზური ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბოს (KHDAK) მქონე პაციენტებში, რომელთა სიმსივნეებში FDA-ს მიერ დამტკიცებული ტესტით გამოვლენილია EGFR-ის მე-19 ეგზონის დელეციები ან 21-ე ეგზონის L858R მუტაციები, ამ მახასიათებლების მქონე პაციენტებისთვის პირველი ხაზის მკურნალობად დაამტკიცა ოსიმერტინიბისა (Tagrisso, AstraZeneca) და პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის კომბინაცია.

ფილტვის კიბო რთული, მრავალმხრივი დაავადებაა, რომელიც ყოველწლიურად მსოფლიოში მილიონობით ადამიანს ეხება და მზარდ ჯანდაცვის პრობლემას წარმოადგენს. ძუძუს კიბოსთან ერთად იგი კიბოს ორ ყველაზე გავრცელებულ ტიპს შორისაა და 2 მილიონი ახალი შემთხვევით გლობალურ გამოწვევას ქმნის. თუმცა ფილტვის კიბო მარტივ განსაზღვრებას სცდება: იგი გენეტიკური მრავალფეროვნებითა და ბიოლოგიური სირთულით გამორჩეული, მრავალ ქვეტიპად დაყოფილი დაავადებების ჯგუფია. ეს მრავალფეროვნება დიაგნოსტიკასა და მკურნალობაში ინდივიდუალური მიდგომების მნიშვნელობას ზრდის და თითოეული პაციენტისთვის განსაკუთრებული სტრატეგიის განსაზღვრას აუცილებელს ხდის.

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (KHDAK) ფილტვის კიბოს შემთხვევების დიდ ნაწილს შეადგენს. გენეტიკურ პროფილზე დაფუძნებული დეტალური კლასიფიკაციით მკურნალობა სულ უფრო მიზნობრივი ხდება. განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია EGFR გენის მუტაციების მქონე ქვეჯგუფები. ამ მუტაციებმა იმედის მომცემი შედეგები აჩვენა ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორებისადმი (TKI) მგრძნობიარე პაციენტებში. თუმცა დროთა განმავლობაში განვითარებული წამლისმიერი რეზისტენტობა მკურნალობის მუდმივ ხელახალ შეფასებასა და ინდივიდუალური გეგმების შედგენას მოითხოვს.

FDA-ს დამტკიცება FLAURA 2 კვლევის საფუძველზე

ეფექტიანობა შეფასდა FLAURA 2-ის სახელწოდების ღია, რანდომიზებულ კვლევაში, რომელშიც მონაწილეობდა EGFR-ის მე-19 ეგზონის დელეციის ან 21-ე ეგზონის L858R მუტაციის დადებითი KHDAK-ის მქონე 557 პაციენტი. მათ შორსწასული დაავადებისთვის სისტემური მკურნალობა ადრე არ ჰქონდათ მიღებული. პაციენტები 1:1 თანაფარდობით განაწილდნენ ოსიმერტინიბისა და პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის ან მხოლოდ ოსიმერტინიბის მისაღებად.

ეფექტიანობის მთავარი შედეგის მაჩვენებელი იყო მკვლევრის მიერ შეფასებული პროგრესირების გარეშე გადარჩენის ხანგრძლივობა (PFS), ხოლო მთავარი მეორეული მაჩვენებელი — საერთო გადარჩენა (OS).

• პლატინაზე დაფუძნებულ ქიმიოთერაპიასთან ერთად გამოყენებისას ოსიმერტინიბმა მხოლოდ ოსიმერტინიბთან შედარებით დაავადების გარეშე პერიოდი (PFS) მნიშვნელოვნად გაზარდა. ეს დადგინდა სტატისტიკით, რომელიც აჩვენებს პროგრესირების ან სიკვდილის რისკის 38 პროცენტით შემცირებას: საფრთხეთა თანაფარდობა იყო 0,62. ამ თანაფარდობის 95%-იანი სანდოობის ინტერვალი 0,49-დან 0,79-მდეა, ხოლო შედეგების ძლიერ სტატისტიკურ მნიშვნელობაზე მიმანიშნებელი p-მნიშვნელობა 0,0001-ზე ნაკლებია.
• პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიისა და ოსიმერტინიბის კომბინაციით ნამკურნალებ პაციენტებში დაავადების გარეშე პერიოდის მედიანა 25,5 თვე იყო, მხოლოდ ოსიმერტინიბის მიმღებ პაციენტებში კი — 16,7 თვე. ეს აჩვენებს, რომ კომბინირებული მკურნალობა მხოლოდ ოსიმერტინიბთან შედარებით დაავადების პროგრესირებას უფრო დიდხანს აყოვნებს.

შორსწასული ფილტვის კიბოსთვის 25,5-თვიანი PFS დღემდე აღწერილი საუკეთესო PFS მაჩვენებელია.

მიმდინარე ანალიზში საერთო გადარჩენა ჯერ სრულად შეფასებული არ არის, რადგან საბოლოო ანალიზისთვის მოსალოდნელი სიკვდილის შემთხვევების მხოლოდ 45% დადგა.

პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიისა და ოსიმერტინიბის მიმღებ პაციენტებში ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტები (20%-ზე მეტი) იყო ლეიკოპენია, თრომბოციტოპენია, ნეიტროპენია, ლიმფოპენია, გამონაყარი, დიარეა, სტომატიტი, ფრჩხილების ტოქსიკურობა, კანის სიმშრალე და სისხლში კრეატინინის მატება.

ოსიმერტინიბის რეკომენდებული დოზაა 80 mg პერორალურად დღეში ერთხელ, საკვებთან ერთად ან მის გარეშე, დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელი ტოქსიკურობის განვითარებამდე. იგი შეიძლება პემეტრექსედისა და ცისპლატინის ან კარბოპლატინის რეჟიმებთან ერთად გამოიყენონ.

*

ოსიმერტინიბი + ქიმიოთერაპია (FLAURA 2 კვლევა) და ამივანტანაბი + ლეზერტინიბი (MARIPOSA კვლევა): შედარება

ამჟამად FLAURA 2 და MARIPOSA შორსწასული EGFR-მუტანტური KHDAK-ის მქონე პაციენტების პირველი ხაზის მკურნალობის ორ ყველაზე ეფექტიან ვარიანტს წარმოადგენს. ორივე კვლევა ამ ჯგუფში ახალი კომბინაციების ეფექტიანობასა და უსაფრთხოებას აფასებს, თუმცა განსხვავებულ რეჟიმებსა და შედეგებს ადარებს. ამასთან, ამივანტანაბსა და ლეზერტინიბს FDA-ს დამტკიცება ჯერ არ მიუღია.

MARIPOSA კვლევის შეჯამება:

MARIPOSA-მ ამივანტამაბისა და ლაზერტინიბის კომბინაცია ოსიმერტინიბით მონოთერაპიას შეადარა მანამდე უმკურნალებელ, შორსწასული EGFR-მუტანტური KHDAK-ის მქონე პაციენტებში. ამივანტამაბისა (EGFR-ისა და MET-ის რეცეპტორული ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორი) და ლაზერტინიბის (კონკრეტულად EGFR მუტაციებზე მიმართული ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორი) კომბინაციამ ოსიმერტინიბით მონოთერაპიასთან შედარებით PFS-ის მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება აჩვენა. მედიანური PFS ამივანტამაბითა და ლაზერტინიბით 23,7 თვე იყო, ოსიმერტინიბით კი — 16,6 თვე. შედეგები ამ კომბინაციის ახალი სამკურნალო ვარიანტის პოტენციალს აჩვენებს EGFR-მუტანტური KHDAK-ის მქონე პაციენტებისთვის.

ზემოთ მოცემული გრაფიკი FLAURA 2-სა და MARIPOSA-ში აღწერილ მედიანურ PFS მაჩვენებლებს ადარებს. FLAURA 2-ში ოსიმერტინიბისა და ქიმიოთერაპიის კომბინაციით მედიანური PFS 25,5 თვე იყო, ოსიმერტინიბით მონოთერაპიისას კი — 16,7 თვე. MARIPOSA-ში ამივანტამაბისა და ლაზერტინიბის კომბინაციით მედიანური PFS 23,7 თვე აღმოჩნდა, ხოლო ოსიმერტინიბით მონოთერაპიისას — 16,6 თვე. ვიზუალიზაცია ორივე კვლევაში კომბინაციების PFS-ზე გავლენას აჩვენებს.

შედარებითი ანალიზი:

• ეფექტიანობის მხრივ: ორივე კვლევა შორსწასული EGFR-მუტანტური KHDAK-ის მქონე პაციენტებში სტანდარტული ოსიმერტინიბით მონოთერაპიის ალტერნატიული ახალი კომბინაციების ეფექტიანობას აჩვენებს. თუმცა MARIPOSA-ში აღწერილია ამივანტამაბისა და ლაზერტინიბის კომბინაციით PFS-ის უფრო დიდი გაუმჯობესება ოსიმერტინიბით მონოთერაპიასთან შედარებით, ხოლო FLAURA 2 ოსიმერტინიბისა და ქიმიოთერაპიის კომბინაციის ეფექტიანობას უსვამს ხაზს.

• უსაფრთხოების პროფილის მხრივ: ორივე კვლევაში მკურნალობასთან დაკავშირებული გვერდითი ეფექტები აღწერილია, თუმცა MARIPOSA-ში ამივანტამაბისა და ლაზერტინიბის კომბინაციამ ოსიმერტინიბით მონოთერაპიასთან შედარებით გამოიწვია არასასურველი მოვლენების უფრო მაღალი სიხშირე (AE). განსაკუთრებით აღინიშნა, რომ მძიმე არასასურველი მოვლენები, მაგალითად, ვენური თრომბოემბოლია (VTE), კომბინირებული მკურნალობის მიმღებ პაციენტებში უფრო ხშირი იყო.

• რეგულირების მხრივ: FLAURA 2 უკვე არსებული მკურნალობის ვარიანტების დამატებად ოსიმერტინიბის ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციას აფასებს, MARIPOSA კი იკვლევს ამივანტამაბისა და ლაზერტინიბის კომბინაციის პოტენციალს, რომელსაც FDA-ს ფართო დამტკიცება ჯერ არ მიუღია.

საბოლოოდ, ორივე კვლევას შორსწასული EGFR-მუტანტური KHDAK-ის მქონე პაციენტებისთვის მკურნალობის ვარიანტების გაფართოების პოტენციალი აქვს, თუმცა თითოეული კომბინაციის ეფექტიანობისა და უსაფრთხოების პროფილი ყურადღებით უნდა შეფასდეს. MARIPOSA-ს ახალი კომბინაცია დამატებით ყურადღებას მოითხოვს, განსაკუთრებით მკურნალობასთან დაკავშირებული არასასურველი მოვლენების მართვისა და პაციენტების მიერ მკურნალობის გაგრძელების მხრივ.