Osimertinibul și chimioterapia au primit aprobarea FDA în cancerul pulmonar cu mutații EGFR

La 16 februarie 2024, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a acordat o aprobare pentru pacienții cu cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC) local avansat sau metastatic, ale căror tumori au fost evaluate printr-un test aprobat de FDA și prezintă deleții în exonul 19 sau mutații L858R în exonul 21 al EGFR , aprobarea vizând tratamentul de primă linie cu osimertinib (Tagrisso, AstraZeneca) în combinație cu chimioterapie pe bază de platină.

Cancerul pulmonar este o boală complexă, cu multiple fațete, care afectează anual milioane de oameni în întreaga lume și reprezintă o problemă de sănătate în creștere. Unul dintre cele mai frecvente două cancere, alături de cel mamar, cancerul pulmonar constituie o provocare globală, cu 2 milioane de cazuri noi. El depășește însă definiția unei boli simple și reprezintă un grup de boli cu numeroase subtipuri, remarcabile prin diversitatea genetică și complexitatea biologică. Această diversitate sporește importanța abordărilor individualizate în diagnostic și tratament, făcând necesară stabilirea unor strategii terapeutice specifice fiecărui pacient.

Cancerele pulmonare non-microcelulare (NSCLC) reprezintă cea mai mare parte a cancerelor pulmonare, iar clasificările detaliate bazate pe profilul genetic au permis tratamente tot mai țintite. Subgrupurile cu mutații ale genei EGFR au un loc important în dezvoltarea strategiilor terapeutice. Aceste mutații au fost asociate cu rezultate promițătoare la pacienții sensibili la inhibitorii de tirozin kinază (TKI) utilizați în tratamentul cancerului. Totuși, rezistența la medicamente care apare în timp impune reevaluarea continuă a tratamentelor și elaborarea unor planuri personalizate.

Aprobarea FDA bazată pe studiul FLAURA 2

Eficacitatea a fost evaluată în FLAURA 2, un studiu deschis, randomizat, cu 557 de pacienți cu NSCLC pozitiv pentru deleția exonului 19 sau mutația L858R a exonului 21 al EGFR, fără terapie sistemică anterioară pentru boala avansată. Pacienții au fost randomizați în raport 1:1 la osimertinib cu chimioterapie pe bază de platină sau osimertinib singur.

Principalul criteriu de evaluare a eficacității a fost supraviețuirea fără progresie (PFS) , evaluată de investigator, iar principalul criteriu secundar a fost supraviețuirea globală (OS).

• Atunci când a fost utilizat cu chimioterapie pe bază de platină, osimertinibul a crescut semnificativ timpul fără boală (PFS), comparativ cu osimertinibul singur. Acest lucru a fost demonstrat printr-o statistică indicând reducerea cu 38 la sută a riscului de progresie a bolii sau de deces , adică un raport al riscurilor de 0,62. Intervalul de încredere de 95% pentru acest raport variază între 0,49 și 0,79, iar valoarea p, care indică o semnificație statistică foarte puternică a rezultatelor, este mai mică de 0,0001.
• Durata mediană fără boală la pacienții tratați cu asocierea dintre chimioterapia pe bază de platină și osimertinib a fost de 25,5 luni, iar la cei care au primit numai osimertinib a fost de 16,7 luni. Acest lucru arată că tratamentul combinat a întârziat progresia bolii pentru o perioadă mai lungă decât osimertinibul singur.

Valoarea PFS de 25,5 luni în cancerul pulmonar avansat este cea mai bună valoare PFS raportată până acum.

La analiza actuală, rezultatele supraviețuirii globale nu sunt încă pe deplin evaluate, deoarece au survenit numai 45% dintre decesele așteptate pentru efectuarea analizei finale.

Cele mai frecvente efecte adverse (peste 20%) la pacienții tratați cu osimertinib și chimioterapie pe bază de platină au fost leucopenia, trombocitopenia, neutropenia, limfopenia, erupțiile cutanate, diareea, stomatita, toxicitatea unghială, uscăciunea pielii și creșterea creatininei sanguine.

Doza recomandată de osimertinib este de 80 mg oral, o dată pe zi, cu sau fără alimente, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Poate fi utilizat cu scheme de pemetrexed și cisplatină sau carboplatină.

*

Comparație între osimertinib + chimioterapie (studiul FLAURA 2) și Amivantanab + Lezertinib (studiul MARIPOSA)

În prezent, studiile FLAURA 2 și MARIPOSA oferă cele mai eficiente două opțiuni pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu NSCLC avansat cu mutații EGFR. Ambele evaluează eficacitatea și siguranța unor combinații terapeutice noi la acest grup de pacienți, însă compară scheme și rezultate diferite. Totuși, Amivantanab + Lezertinib nu a primit încă aprobarea FDA.

Rezumatul studiului MARIPOSA:

Studiul MARIPOSA a comparat combinația amivantamab și lazertinib cu osimertinib în monoterapie la pacienți cu NSCLC avansat cu mutații EGFR, fără tratament anterior. Asocierea amivantamabului (un inhibitor de tirozin kinază al receptorilor EGFR și MET) cu lazertinib (un inhibitor de tirozin kinază care țintește în special mutațiile EGFR) a îmbunătățit semnificativ PFS față de osimertinibul în monoterapie. PFS mediană a fost de 23,7 luni cu amivantamab și lazertinib, față de 16,6 luni cu osimertinib. Rezultatele arată potențialul combinației amivantamab și lazertinib ca nouă opțiune terapeutică pentru pacienții cu NSCLC cu mutații EGFR.

Graficul de mai sus compară valorile mediane PFS raportate în studiile FLAURA 2 și MARIPOSA. În FLAURA 2, PFS mediană a fost de 25,5 luni cu osimertinib și chimioterapie, față de 16,7 luni cu osimertinib în monoterapie. În MARIPOSA, PFS mediană a fost de 23,7 luni pentru amivantamab și lazertinib, iar pentru osimertinib în monoterapie, utilizat drept comparator, a fost raportată o valoare de 16,6 luni. Vizualizarea prezintă efectele combinațiilor terapeutice asupra PFS în cele două studii.

Analiză comparativă:

• Din perspectiva eficacității: Ambele studii arată eficacitatea unor combinații terapeutice noi ca alternativă la osimertinibul standard în monoterapie la pacienți cu NSCLC avansat pozitiv pentru mutații EGFR. Totuși, MARIPOSA raportează o îmbunătățire mai mare a PFS cu amivantamab și lazertinib față de osimertinib în monoterapie, în timp ce FLAURA 2 evidențiază eficacitatea osimertinibului asociat chimioterapiei.

• Din perspectiva profilului de siguranță: În ambele studii au fost raportate efecte adverse asociate tratamentului, însă în MARIPOSA s-a menționat că asocierea amivantamab și lazertinib a determinat, față de osimertinibul în monoterapie, o rată mai mare de evenimente adverse (AE). În special, s-a subliniat că evenimentele adverse grave, precum tromboembolismul venos (VTE), au fost mai frecvente la pacienții care au primit tratamentul combinat.

• Din perspectiva reglementării: FLAURA 2 evaluează asocierea osimertinibului cu chimioterapia, ca extindere a opțiunilor terapeutice deja disponibile, în timp ce MARIPOSA explorează potențialul combinației amivantamab și lazertinib, care nu a primit încă o aprobare FDA pe scară largă.

În concluzie, ambele studii pot extinde opțiunile terapeutice pentru pacienții cu NSCLC avansat cu mutații EGFR, însă profilurile de eficacitate și siguranță ale fiecărei combinații trebuie evaluate atent. Noua combinație din MARIPOSA necesită atenție suplimentară, în special pentru gestionarea evenimentelor adverse asociate tratamentului și menținerea pacienților în tratament.