نشر أول دراسة لكيفية تأثير التغيرات الجينية الوراثية في انتشار السرطان

رغم معرفة أن متغيرات الجينات / التغيرات الوراثية ترتبط في السرطان بـ النقائل ، لم يكن قد اتضح بعد أي التغيرات الجينية مؤثر. وفي 25 مايو 2020، في Nature، نُشرت دراسة اكتشفت أن APOE (صميم البروتين الشحمي E) ومتغيرات جينه تؤثر بطرق مختلفة في نقائل السرطان وتطوره. وأظهرت الدراسات البشرية والحيوانية أن المتغير الجيني APOE4 يبطئ انتشار الميلانوما، ويزيد تجاه الميلانوما استجابة الجهاز المناعي .

معظم الوفيات بالسرطان ناتجة عن النقائل، وهي انتقال الخلايا السرطانية إلى أنسجة وأعضاء مختلفة. ولم يكن وجود طفرات جينية مرتبطة بالنقائل قد حُدد حتى الآن. وركزت الدراسة على جين APOE. ويحمل البشر واحدًا من 3 أشكاله، APOE2 وAPOE3 وAPOE4. وتُظهر البروتينات الناتجة عن هذه الجينات فروقًا معينة؛ فمثلًا، بمستقبلات APOE، الارتباط بها ومستويات تنشيطها مختلفة. وهذا يؤدي دورًا في نشوء بعض الأمراض. ففي ألزهايمر يمثل المتغير APOE4 خطرًا، بينما يؤدي APOE2 أثرًا وقائيًا. كما تؤدي متغيرات APOE دورًا في تصلب الشرايين ، مثالًا لأمراض مرتبطة بـ الالتهاب . لكن العلاقة بين متغيرات APOE والسرطان لا تزال مجهولة. وفي هذه الدراسة، بُحث تأثير متغيرات APOE في الميلانوما.

نتائج تحليلات على فئران مصابة بالميلانوما تحمل متغيرات جين APOE البشري

• نمت الأورام لدى الفئران الحاملة للمتغير APOE4 أبطأ، وانتشرت أقل من الأورام لدى الفئران الحاملة للمتغير APOE2.
• اكتُشف أن المتغير الجيني APOE4 يدعم الاستجابة المناعية ضد الأورام.
• وُجد لدى الفئران الحاملة لجين APOE4 عدد أكبر من خلايا T المهاجمة للأورام. كما شوهدت أوعية دموية أقل في أورام الميلانوما لديها.
• المتغير الجيني APOE4، عبر البيئة الدقيقة للورموإحداث تغييرات فيها، تبين أنه يدعم الجهاز المناعي. وإضافة إلى ذلك، حُللت بيانات جينية مأخوذة من 300 مريض بالميلانوما.

نتائج تحليل حالة متغير APOE الوراثي ومدة البقاء من أطلس جينوم السرطان

• وُجد ارتباط واضح بين متغير APOE ومدة البقاء. وبلغ وسيطها لدى حاملي APOE4 مقدار 10.1 سنوات، ولدى APOE3 مقدار 5.2 سنوات، ولدى APOE2 مقدار 2.4 سنة.
• تأكدت هذه النتائج لاحقًا في مجموعات مرضى أخرى شُخّصت بالميلانوما. وكان البقاء لدى حاملي APOE4 أطول منه لدى حاملي APOE2. وكانت مدة البقاء لدى حاملي APOE2 قصيرة جدًا.
• تبين أن متغيرات APOE تؤثر أيضًا في الاستجابة للعلاج المناعي. فالفئران الحاملة لـ APOE4 عاشت أطول بعد علاج Anti-PD1.
• كذلك أُجريت تحليلات لدى مرضى الميلانوما الذين تقدم مرضهم بعد علاج Anti CTLA4 وتلقوا علاج anti-PD1. وُجد أن أطول مدة بقاء كانت لدى حاملي APOE4، فيما حمل ذوو أقصر مدة بقاء المتغير APOE2.
• أخيرًا، بُحث تأثير زيادة إنتاج بروتين APOE دوائيًا في الميلانوما. وبالدواء التجريبي RGX-104، زيد إنتاج APOE4. وأتاح المتغير APOE4 الذي زاد تبعًا لإنتاج APOE نشوء استجابة مناعية ناجحة ضد الأورام. ويُختبر الدواء RGX-104 حاليًا في دراسات سريرية.

ماذا تعني لنا هذه الدراسة؟

• نُشرت أول دراسة تقدم أدلة على أن المتغيرات الجينية الوراثية تؤثر في النقائل.
• اكتُشف دور المتغير APOE4 في تكوّن الاستجابة المناعية ضد الميلانوما، ولوحظ أن حاملي APOE4 يعيشون مدة أطول.
• قد تساعد المتغيرات الجينية الوراثية في تخطيط علاج مرضى الميلانوما والتنبؤ بمسار المرض.
• يجب تأكيد هذه النتائج بدراسات سريرية مستقبلية كثيرة المشاركين، كما ينبغي بحث دور اختلافات النمط الجيني لـ APOE في أنواع سرطان مختلفة.
• ينبغي أن تحدد الأبحاث اللاحقة أفضل طريقة لتخطيط العلاج لدى حاملي متغيرات جين APOE.