Erste Studie dazu veröffentlicht, wie erbliche genetische Veränderungen die Ausbreitung von Krebs beeinflussen

Obwohl bekannt ist, dass erbliche Genvarianten / Veränderungen bei Krebs mit Metastasen zusammenhängen, war noch nicht geklärt, welche genetischen Veränderungen dabei wirksam sind. In einer am 25. Mai 2020 in Nature veröffentlichten Studie wurde entdeckt, dass APOE (Apolipoprotein E)-Genvarianten die Metastasierung und Entwicklung von Krebs auf unterschiedliche Weise beeinflussen. Untersuchungen an Menschen und Tieren ergaben, dass die APOE4-Genvariante die Ausbreitung von Melanomen verlangsamt und die Reaktion des Immunsystems gegen Melanome verstärkt.

Die meisten Todesfälle durch Krebs sind auf Metastasen zurückzuführen. Metastasierung bezeichnet die Wanderung von Krebszellen in andere Gewebe und Organe. Das Vorhandensein metastasierungsbezogener Genmutationen war bislang nicht beschrieben worden. Die Studie konzentrierte sich auf das APOE-Gen. Menschen tragen eine von 3 Versionen des APOE-Gens (APOE2, APOE3 und APOE4). Die Proteine, die die Produkte dieser Gene sind, weisen bestimmte Unterschiede auf. Beispielsweise unterscheiden sie sich im Ausmaß ihrer Bindung an und Aktivierung von APOE-Rezeptoren. Dies spielt bei der Entstehung einiger Erkrankungen eine Rolle. Während die APOE4-Genvariante bei der Alzheimer-Krankheit ein Risiko darstellt, wirkt das APOE2-Gen schützend. APOE-Genvarianten spielen auch bei Atherosklerose und anderen mit Entzündung verbundenen Erkrankungen eine Rolle. Der Zusammenhang zwischen APOE-Genvarianten und Krebs ist jedoch noch unbekannt. In dieser Studie wurden die Auswirkungen der APOE-Genvarianten beim Melanom untersucht.

Ergebnisse der Analysen bei Mäusen mit Melanom, die Varianten des menschlichen APOE-Gens tragen

• Tumoren bei Mäusen mit der APOE4-Genvariante wuchsen langsamer und breiteten sich weniger aus als Tumoren bei Mäusen mit der APOE2-Genvariante.
• Es wurde entdeckt, dass die APOE4-Genvariante die Immunantwort gegen Tumoren unterstützt.
• Bei Mäusen mit dem APOE4-Gen wurde eine höhere Zahl tumorangreifender T-Zellen beobachtet. Gleichzeitig wurden in den Melanomtumoren dieser Mäuse weniger Blutgefäße festgestellt.
• Es wurde festgestellt, dass die APOE4-Genvariante durch Veränderungen im Tumormikromilieu das Immunsystem unterstützt. Darüber hinaus wurden genetische Daten von 300 Melanompatienten analysiert.

Ergebnisse der Analyse des erblichen APOE-Genvariantenstatus und der Überlebenszeit anhand des Krebsgenomatlas

• Es zeigte sich, dass die APOE-Genvariante deutlich mit der Überlebenszeit zusammenhängt. Die mediane Überlebenszeit betrug bei Trägern der APOE4-Genvariante 10,1 Jahre, bei APOE3 5,2 Jahre und bei APOE2 2,4 Jahre.
• Diese Ergebnisse wurden später in verschiedenen Patientengruppen mit Melanomdiagnose bestätigt. Patienten mit der APOE4-Genvariante hatten eine längere Überlebenszeit als Patienten mit der APOE2-Genvariante. Bei Patienten mit der APOE2-Genvariante war die Überlebenszeit deutlich kürzer.
• Es zeigte sich, dass APOE-Genvarianten auch das Ansprechen auf eine Immuntherapie beeinflussen. Mäuse mit der APOE4-Genvariante lebten nach einer Anti-PD1-Behandlung länger.
• Gleichzeitig wurden Analysen bei Melanompatienten durchgeführt, bei denen nach einer Anti-CTLA4-Behandlung eine Progression aufgetreten war und die eine anti-PD1-Behandlung erhielten. Patienten mit der APOE4-Genvariante hatten die längste Überlebenszeit. Die Patienten mit der kürzesten Überlebenszeit trugen die APOE2-Genvariante.
• Schließlich wurde untersucht, wie sich eine medikamentöse Steigerung der APOE-Proteinproduktion beim Melanom auswirkt. Mit dem experimentellen Medikament RGX-104 wurde die APOE4-Produktion erhöht. Die abhängig von der APOE-Produktion erhöhte APOE4-Genvariante ermöglichte eine erfolgreiche Immunantwort gegen Tumoren. Das Medikament RGX-104 wird derzeit in klinischen Studien erprobt.

Was bedeutet diese Studie für uns?

• Damit wurde die erste Studie veröffentlicht, die Belege dafür liefert, dass erbliche Genvarianten die Metastasierung beeinflussen.
• Es wurde entdeckt, dass die APOE4-Genvariante an der Entstehung einer Immunantwort gegen das Melanom beteiligt ist. Patienten mit der APOE4-Genvariante hatten eine längere Überlebenszeit.
• Erbliche Genvarianten könnten bei Melanompatienten die Behandlungsplanung und die Vorhersage des Krankheitsverlaufs unterstützen.
• Diese Ergebnisse müssen in prospektiven klinischen Studien mit hoher Teilnehmerzahl bestätigt werden. Außerdem sollte die Rolle von Unterschieden des APOE-Genotyps bei verschiedenen Krebsarten untersucht werden.
• Weitere Untersuchungen müssen zeigen, wie die Behandlung bei Patienten mit APOE-Genvarianten (Varianten) am besten geplant werden sollte.