نخستین مطالعه اثر تغییرات ژنتیکی ارثی بر گسترش سرطان منتشر شد

با وجود شناخت ارتباط واریانت / تغییر ژن ارثی در سرطان با متاستاز ارتباطشان شناخته شده بود، اما هنوز روشن نشده بود کدام تغییرهای ژنتیکی بر آن مؤثرند. در 25 مه 2020 در Natureمطالعه‌ای منتشر شد و کشف کرد APOE (آپولیپوپروتئین E) واریانت‌های آن بر متاستاز و رشد سرطان متفاوت اثر می‌گذارند. مطالعات انسان و حیوان نشان دادند واریانت APOE4، ملانومرا کندتر منتشر می‌کند و پاسخ دستگاه ایمنی علیه آن را افزایش می‌دهد.

بیشتر مرگ‌های سرطان ناشی از متاستاز، یعنی مهاجرت سلول سرطان به بافت و اندام دیگر است. وجود جهش ژنی مرتبط با متاستاز تاکنون توصیف نشده بود. مطالعه بر APOE تمرکز کرد. انسان یکی از 3 نسخه (APOE2، APOE3 و APOE4) دارد. پروتئین محصولات این ژن‌ها متفاوت‌اند؛ مثلاً به APOE گیرنده‌هایش با سطح متفاوت متصل و فعال می‌شوند؛ این در بیماری نقش دارد. در آلزایمر APOE4 خطر و APOE2 اثر محافظ دارد. واریانت APOE در آترواسکلروز و دیگر بیماری‌های مرتبط با التهاب نقش دارد، اما رابطه APOE و سرطان ناشناخته است. این مطالعه اثر واریانت‌ها در ملانوم را بررسی کرد.

نتیجه تحلیل موش ملانوم حامل واریانت ژن انسانی APOE

• تومور موش حامل APOE4 از موش APOE2 کندتر رشد کرد و کمتر گسترش یافت.
• کشف شد واریانت APOE4 پاسخ ایمنی ضدتومور را حمایت می‌کند.
• در موش APOE4 سلول T مهاجم تومور بیشتر بود و رگ‌های تومور ملانوم نیز کمتر دیده شد.
• واریانت APOE4 در ریز‌محیط تومورتغییر ایجاد و ایمنی را حمایت می‌کند. همچنین داده ژنتیکی 300 بیمار ملانوم تحلیل شد.

نتیجه تحلیل وضعیت واریانت ارثی APOE و طول عمر از اطلس ژنوم سرطان

• APOE به‌وضوح با طول عمر مرتبط بود. میانه عمر حامل APOE4 برابر 10.1 سال، APOE3 برابر 5.2 و APOE2 برابر 2.4 سال بود.
• یافته‌ها سپس در گروه‌های مختلف بیماران با تشخیص ملانوم تأیید شدند. بیماران حامل واریانت ژنی APOE4 نسبت به حاملان واریانت APOE2 طول عمر بیشتری داشتند. طول عمر بیماران دارای واریانت APOE2 بسیار کوتاه بود.
• واریانت APOE پاسخ ایمونوتراپی را هم تغییر داد. موش APOE4 پس از ضد PD1 طولانی‌تر زنده ماند.
• همچنین بیماران ملانوم که پس از ضد CTLA4 پیشرفت کرده و ضد PD1 گرفته بودند تحلیل شدند. بیشترین طول عمر در حاملان واریانت APOE4 دیده شد. بیماران با کوتاه‌ترین طول عمر حامل واریانت APOE2 بودند.
• در پایان افزایش دارویی تولید APOE در ملانوم بررسی شد. داروی آزمایشی RGX-104 تولید APOE4 را افزایش داد. افزایش APOE4 وابسته به تولید APOE پاسخ ایمنی موفق ضدتومور ساخت. RGX-104 اکنون در کارآزمایی است.

این مطالعه چه معنایی دارد؟

• نخستین مطالعه دارای شاهد اثر واریانت ارثی بر متاستاز منتشر شد.
• نقش APOE4 در ایجاد پاسخ ایمنی ضدملانوم کشف شد؛ بیماران دارای APOE4 طول عمر بیشتر داشتند.
• واریانت ارثی می‌تواند به برنامه درمان و پیش‌بینی سیر ملانوم کمک کند.
• یافته‌ها باید با مطالعات آینده‌نگر بزرگ تأیید شوند و نقش تفاوت ژنوتیپ APOE در سرطان‌های دیگر بررسی شود.
• پژوهش بیشتر باید بهترین برنامه درمان را در بیماران دارای انواع APOE تعیین کند.