Опубликовано первое исследование влияния наследственных генетических изменений на распространение рака

Наследственных вариантов / изменений генов при раке связь с метастазированием была известна, но какие изменения влияют, ещё не выяснили. 25 мая 2020 года Natureопубликовал исследование, в котором для APOE (аполипопротеин E) генных вариантов обнаружили различное влияние на метастазирование и развитие рака. Работы у людей и животных установили, что вариант APOE4 меланомыраспространение замедляет, а против неё иммунной системы ответ усиливает.

Большинство смертей от рака связано с метастазами. Это миграция раковых клеток в другие ткани и органы. Мутации генов, связанных с метастазами, до сих пор не описали. Работа сосредоточилась на APOE. Люди несут одну из 3 версий (APOE2, APOE3 и APOE4). Их белковые продукты несколько различаются. Например, с APOE рецепторами уровни связывания и активации различаются. Это участвует в возникновении некоторых заболеваний. При болезни Альцгеймера APOE4 создаёт риск, а APOE2 защищает. Варианты APOE при атеросклерозе и подобных воспалительных болезнях тоже играют роль. Но связь вариантов APOE с раком ещё неизвестна. Здесь изучили влияние вариантов APOE на меланому.

Результаты анализа мышей с меланомой, несущих человеческие варианты APOE

• У мышей с APOE4 опухоли росли медленнее и распространялись меньше, чем с APOE2.
• Обнаружено, что вариант APOE4 поддерживает иммунный ответ против опухолей.
• У мышей с APOE4 оказалось больше атакующих опухоль T-клеток. Также в их меланомах наблюдали меньше кровеносных сосудов.
• Варианта APOE4 влияние через опухолевое микроокружениеи изменения в нём поддерживало иммунитет, как установили. Также проанализировали генетические данные 300 пациентов с меланомой.

Результаты анализа наследственного статуса APOE и продолжительности жизни по Атласу ракового генома

• Вариант APOE был заметно связан с продолжительностью жизни. Медиана при APOE4 — 10.1 года, при APOE3 — 5.2, при APOE2 — 2.4 года.
• Затем результаты подтвердили в разных группах пациентов с меланомой. При APOE4 жизнь была дольше, чем при APOE2. У пациентов с APOE2 продолжительность была весьма короткой.
• Варианты APOE влияли и на ответ на иммунотерапию. Мыши с APOE4 после Anti-PD1 жили дольше.
• Также проанализировали пациентов с меланомой, прогрессировавших после Anti CTLA4 и получавших anti-PD1. Самая долгая жизнь была у несущих APOE4. Самая короткая — при APOE2.
• Наконец изучили эффект лекарственного увеличения выработки APOE при меланоме. Экспериментальный RGX-104 повышал выработку APOE4. Возрастающий в зависимости от продукции APOE вариант APOE4 обеспечивал успешный иммунный ответ против опухолей. RGX-104 сейчас испытывается клинически.

Что означает для нас это исследование?

• Опубликована первая работа с доказательствами влияния наследственных вариантов генов на метастазы.
• Открыта роль APOE4 в формировании иммунного ответа против меланомы. У пациентов с APOE4 жизнь оказалась дольше.
• Наследственные варианты могут помогать планированию лечения и прогнозу течения у пациентов с меланомой.
• Результаты нужно подтвердить проспективными крупными клиническими исследованиями. Также следует изучить роль различий генотипов APOE при других опухолях.
• Дальнейшими исследованиями нужно определить оптимальное планирование лечения пациентов с вариантами (разновидностями) APOE.