A fost publicat primul studiu despre modul în care modificările genetice ereditare influențează răspândirea cancerului

Deși se știa că variantele / modificările genetice ereditare sunt asociate, în cancer, cu metastazarea, încă nu fusese clarificat care modificări genetice au un rol. În studiul publicat la 25 mai 2020 în Natures-a descoperit că variantele genei APOE (apolipoproteina E) influențează diferit metastazarea și dezvoltarea cancerului. În urma studiilor la oameni și animale, s-a constatat că varianta genetică APOE4 încetinește răspândirea melanomuluiși amplifică, împotriva melanomului, răspunsul sistemului imunitar. Acest răspuns este intensificat.

Majoritatea deceselor prin cancer sunt provocate de metastaze. Metastazarea reprezintă migrarea celulelor canceroase către alte țesuturi și organe. Până atunci nu fusese descrisă existența unor mutații genetice asociate metastazării. Studiul s-a concentrat asupra genei APOE. Oamenii poartă una dintre cele 3 versiuni ale genei APOE (APOE2, APOE3 și APOE4). Proteinele produse de aceste gene prezintă anumite diferențe. De exemplu, diferă nivelurile lor de legare și activare a receptorilor APOE. Acest lucru joacă un rol în apariția unor boli. În boala Alzheimer, varianta genetică APOE4 reprezintă un risc, în timp ce gena APOE2 are un efect protector. Variantele genetice APOE au un rol și în boli asociate inflamației, precum ateroscleroza, adică boli legate de inflamație. Totuși, relația dintre variantele genetice APOE și cancer rămâne necunoscută. În acest studiu au fost examinate efectele variantelor genetice APOE în melanom.

Rezultatele analizelor la șoareci cu melanom care poartă variante ale genei umane APOE

• Tumorile la șoarecii care purtau varianta genetică APOE4 au crescut mai lent și s-au răspândit mai puțin decât cele de la șoarecii cu varianta genetică APOE2.
• S-a descoperit că varianta genetică APOE4 susține răspunsul imun împotriva tumorilor.
• La șoarecii care purtau gena APOE4 s-a observat un număr mai mare de celule T care atacau tumorile. Totodată, în tumorile de melanom ale acestor șoareci s-au observat mai puține vase sanguine.
• S-a constatat că varianta genetică APOE4 produce modificări în micromediul tumoralși astfel susține sistemul imunitar. În plus, au fost analizate datele genetice prelevate de la 300 de pacienți cu melanom.

Rezultatele analizei variantei genetice ereditare APOE și a supraviețuirii din Atlasul Genomului Cancerului

• S-a observat o asociere importantă între varianta genetică APOE și durata vieții. Supraviețuirea mediană a fost de 10,1 ani la purtătorii variantei genetice APOE4, de 5,2 ani pentru APOE3 și de 2,4 ani pentru APOE2.
• Aceste constatări au fost apoi confirmate în alte grupuri de pacienți diagnosticați cu melanom. S-a observat că pacienții cu varianta genetică APOE4 aveau o supraviețuire mai lungă decât cei cu APOE2. La pacienții cu varianta genetică APOE2, durata vieții era foarte scurtă.
• S-a observat că variantele genetice APOE influențează și răspunsul la imunoterapie. Șoarecii cu varianta genetică APOE4 au trăit mai mult după tratamentul Anti-PD1.
• Au fost efectuate analize și la pacienți cu melanom care progresaseră după tratamentul Anti CTLA4 și primeau anti-PD1. S-a observat că supraviețuirea era cea mai lungă la pacienții cu varianta genetică APOE4. Pacienții cu supraviețuirea cea mai scurtă purtau varianta genetică APOE2.
• În cele din urmă, a fost examinat efectul creșterii prin medicamente a producției proteinei APOE în melanom. Producția APOE4 a fost crescută cu medicamentul experimental RGX-104. Varianta genetică APOE4, crescută în legătură cu producția APOE, a permis formarea unui răspuns imun eficient împotriva tumorilor. Medicamentul RGX-104 este în prezent testat în studii clinice.

Ce înseamnă pentru noi acest studiu?

• A fost astfel publicat primul studiu care oferă dovezi că variantele genetice ereditare influențează metastazarea.
• S-a descoperit că varianta genetică APOE4 joacă un rol în formarea răspunsului imun împotriva melanomului. S-a observat o supraviețuire mai lungă la pacienții care aveau varianta genetică APOE4.
• Variantele genetice ereditare pot ajuta la planificarea tratamentului și anticiparea evoluției bolii la pacienții cu melanom.
• Aceste constatări trebuie confirmate prin studii clinice prospective cu un număr mare de participanți. Totodată, trebuie investigat rolul diferențelor de genotip APOE în diferite tipuri de cancer.
• Prin cercetări suplimentare trebuie stabilit modul optim de planificare a tratamentului la pacienții cu variante (tipuri) genetice APOE.