İrsi genetik dəyişikliklərin xərçəngin yayılmasına necə təsir etdiyinə dair ilk tədqiqat dərc edildi

İrsi gen variantlarının / dəyişikliklərinin xərçəngdə metastazla əlaqəli olduğu bilinsə də, hansı genetik dəyişikliklərin təsirli olduğu hələ aydınlaşdırılmamışdı. 25 may 2020-də Natureda dərc edilmiş tədqiqatda APOE (apolipoprotein E) gen variantlarının xərçəng metastazına və inkişafına müxtəlif şəkildə təsir etdiyi kəşf edildi. İnsan və heyvan tədqiqatları nəticəsində APOE4 gen variantının melanomun yayılmasını yavaşlatdığı və melanoma qarşı immun sistemi cavabını artırdığı müəyyənləşdirildi.

Xərçəngdən ölümlərin çoxu metastazdan qaynaqlanır. Metastaz xərçəng hüceyrələrinin fərqli toxuma və orqanlara köçməsidir. Metastazla əlaqəli gen mutasiyalarının mövcudluğu indiyə qədər təsvir edilməmişdi. Tədqiqatda APOE geninə diqqət yetirildi. İnsanlar APOE geninin 3 versiyasından (APOE2, APOE3 və APOE4) birini daşıyır. Bu genlərin məhsulları olan proteinlər müəyyən fərqlər göstərir. Məsələn, APOE reseptorlarına bağlanma və onları aktivləşdirmə səviyyələri fərqlidir. Bu vəziyyət bəzi xəstəliklərin yaranmasında rol oynayır. Alzheimer xəstəliyində APOE4 gen variantı risk yaradarkən, APOE2 geni qoruyucu təsir göstərir. APOE gen variantları ateroskleroz kimi iltihabla əlaqəli xəstəliklərdə də rol oynayır. Ancaq APOE gen variantları ilə xərçəng arasındakı əlaqə hələ bilinmir. Bu tədqiqatda APOE gen variantlarının melanomdakı təsiri araşdırıldı.

Melanomu olan, insan APOE geninin variantlarını daşıyan siçanlarda aparılmış analizlər nəticəsində

• APOE4 gen variantı daşıyan siçanlardakı şişlər APOE2 gen variantı daşıyan siçanlardakı şişlərdən daha yavaş böyüdü və daha az yayıldı.
• APOE4 gen variantının şişlərə qarşı immun cavabı dəstəklədiyi kəşf edildi.
• APOE4 geni daşıyan siçanlarda şişlərə hücum edən T hüceyrələrinin sayının daha çox olduğu görüldü. Eyni zamanda bu siçanların melanoma şişlərində daha az qan damarı müşahidə edildi.
• APOE4 gen variantının şiş mikromühitində dəyişikliklər yaradaraq immun sistemini dəstəklədiyi müəyyənləşdirildi. Bundan başqa, 300 melanom xəstəsindən alınmış genetik məlumatlar analiz edildi.

Xərçəng Genom Atlasından irsi APOE gen variantı vəziyyəti və ömür müddəti analizinin nəticəsi

• APOE gen variantının ömür müddəti ilə aydın əlaqəli olduğu görüldü. Median ömür APOE4 gen variantı daşıyanlarda 10.1 il, APOE3-də 5.2 il və APOE2-də 2.4 il müəyyən edildi.
• Bu tapıntılar sonra melanoma diaqnozu qoyulmuş fərqli xəstə qruplarında təsdiqləndi. APOE4 gen variantı daşıyan xəstələrin APOE2 gen variantı daşıyanlardan daha uzun yaşadığı görüldü. APOE2 gen variantı olan xəstələrdə ömür müddəti olduqca qısa idi.
• APOE gen variantlarının immunoterapiyaya cavaba da təsir etdiyi görüldü. APOE4 gen variantı daşıyan siçanlar Anti-PD1 müalicəsindən sonra daha uzun yaşadı.
• Həmçinin Anti CTLA4 müalicəsindən sonra proqressiya yaranan və anti-PD1 müalicəsi alan melanom xəstələrində də analizlər aparıldı. APOE4 gen variantı daşıyan xəstələrdə ömrün ən uzun olduğu görüldü. Ən qısa ömürlü xəstələr APOE2 gen variantı daşıyırdı.
• Sonda APOE proteininin istehsalını dərmanla artırmağın melanomaya təsiri yoxlanıldı. RGX-104 adlı eksperimental dərmanla APOE4 istehsalı artırıldı. APOE istehsalına bağlı artan APOE4 gen variantı şişlərə qarşı uğurlu immun cavabın yaranmasını təmin etdi. RGX-104 dərmanı hazırda klinik tədqiqatlarda sınanır.

Bəs bu tədqiqat bizə nə deyir?

• İrsi gen variantlarının metastaza təsir etdiyinə dair sübutlar təqdim edən ilk tədqiqat dərc edilmiş oldu.
• APOE4 gen variantının melanoma qarşı immun cavabın yaranmasında rol oynadığı kəşf edildi. APOE4 gen variantı olan xəstələrdə ömrün daha uzun olduğu görüldü.
• İrsi gen variantları melanom xəstələrində müalicənin planlanmasına və xəstəliyin gedişinin proqnozlaşdırılmasına kömək edə bilər.
• Bu tapıntılar prospektiv və çox iştirakçılı klinik tədqiqatlarla təsdiqlənməlidir. Həmçinin APOE genotip fərqlərinin müxtəlif xərçəng növlərindəki rolu araşdırılmalıdır.
• Gələcək tədqiqatlarla APOE gen variantları (növləri) olan xəstələrdə müalicənin ən yaxşı necə planlanacağı müəyyənləşdirilməlidir.