Kalıtsal Genetik Değişimlerin Kanserin Yayılmasını Nasıl Etkilediğine Dair İlk Çalışma Yayınlandı

Kalıtsal gen varyantlarının / değişimlerinin kanserde metastazla ilişkili olduğu bilinmesine rağmen, hangi genetik değişimlerin etkili olduğu henüz aydınlatılamamıştı. 25 Mayıs 2020'de Nature'da yayımlanan çalışmada APOE (apolipoprotein E) gen varyantlarının kanser metastazını ve gelişimini farklı şekillerde etkilediği keşfedildi. İnsan ve hayvan çalışmaları sonucunda APOE4 gen varyantının melanomun yayılmasını yavaşlattığı ve melanomaya karşı bağışıklık sistemi tepkisini artırdığı tespit edildi.

Kanserden yaşam kayıplarının çoğu metastazdan kaynaklanır. Metastaz kanser hücrelerinin farklı doku ve organlara göç etmesidir. Metastaz ilişkili gen mutasyonlarının varlığı şu ana kadar tanımlanmamıştı. Çalışmada APOE geni üzerine yoğunlaşıldı. İnsanlar APOE geninin 3 versiyonundan (APOE2, APOE3 ve APOE4) birini taşır. Bu genlerin ürünleri olan proteinler belirli farklıklar gösterir. Örneğin; APOE reseptörlerine bağlanma ve aktive etme seviyeleri farklıdır. Bu durum, bazı hastalıkların meydana gelmesinde rol oynar. Alzheimer hastalığında APOE4 gen varyantı risk oluşturuken, APOE2 geni koruyucu etki yapmaktadır. APOE gen varyantları ateroskleroz gibi inflamasyon ilişkili hastalıklarda da rol oynamaktadır. Ancak APOE gen varyantları ve kanser arasındaki ilişki halen bilinmemektedir. Bu çalışmada, APOE gen varyantlrarının melanomdaki etkisini incelendi.

Melanomaya Sahip, İnsan APOE Geninin Varyantlarını Taşıyan Farelerde Yapılan Analizler Sonucu

• APOE4 gen varyantı taşıyan farelerdeki tümörler, APOE2 gen varyantı taşıyan farelerdeki tümörlerden daha yavaş büyüdü ve daha az yayıldı.
• APOE4 gen varyantının tümörlere karşı bağışıklık tepkisini desteklediği keşfedildi.
• APOE4 geni taşıyan farelerde tümörlere saldıran T hücre sayısının daha fazla olduğu görüldü. Aynı zamanda, bu farelerdeki melanoma tümörlerinde daha az kan damarı gözlemlendi.
• APOE4 gen varyantının tümör mikroçevresinde değişikliklere yol açarak, bağışıklık sistemini desteklediği tespit edildi. Bunun yanı sıra, 300 melanom hastasından alınan genetik veriler analiz edildi.

Kanser Genom Atlasından Kalıtsal APOE Gen Varyant Durumu ve Yaşam Süresi Analizi Sonucu

• APOE gen varyantının yaşam süresiyle belirgin ölçüde ilişkili olduğu görüldü. Ortanca yaşam süresi APOE4 gen varyantı taşıyanlarda 10.1 yıl, APOE3 de 5.2 yıl ve APOE2 de 2.4 yıl olarak tespit edildi.
• Bu bulgular daha sonra melanoma teşhisi almış farklı hasta gruplarında doğrulandı. APOE4 gen varyantı taşıyan hastaların APOE2 gen varyantı taşıyan hastalardan daha uzun yaşam süresine sahip olduğu görüldü. APOE2 gen varyantına sahip hastalarda yaşam süresi oldukça kısaydı.
• APOE gen varyantlarının immunoterapiye yanıtıda etkilediği görüldü. APOE4 gen varyantı taşıyan fareler Anti-PD1 tedavisi sonrası daha uzun yaşadı.
• Aynı zamanda, Anti CTLA4 tedavisi sonra progresyon gelişen ve anti-PD1 tedavisi alan melanom hastalarında da analizler yapıldı. APOE4 gen varyantı taşıyan hastalarda yaşam süresinin en uzun olduğu görüldü. En kısa yaşam süresini sahip hastalar APOE2 gen varyantı taşıyordu.
• Son olarak, APOE proteininin üretimini ilaç yoluyla artırmanın melanomadaki etkisine bakıldı. RGX-104 adli deneysel ilaç ile APOE4 üretimi artırıldı. APOE üretimine bağlı olarak artan APOE4 gen varyantı tümörlere karşı başarılı bir bağışıklık tepkisi oluşmasını sağladı. RGX-104 ilacı suan klinik çalışmalarda denenmektedir.

Peki Bu Çalışma Bize Ne İfade Ediyor?

• Kalıtsal gen varyantlarının metastazı etkilediğine dair kanıtlar sunan ilk çalışma yayınlanmış oldu.
• APOE4 gen varyantının melanoma karşı bağışıklık tepkisinin oluşmasında rol oynadığı keşfedildi. APOE4 gen varyantına sahip hastaların yaşam süresinin daha uzun olduğu görüldü.
• Kalıtsal gen varyantları, melanom hastalarında tedavi planlanmasında, hastalığın seyrinin ön görülmesinde yardımcı olabilir.
• Bu bulguların prospektif ve yüksek katılımlı klinik çalışmalarla doğrulanması gerekmektedir. Aynı zamanda, APOE genotip farklılıklarının farklı kanser türlerindeki rolü araştırılmalıdır.
• İleri araştırmalarla APOE gen varyantlarına (çeşitlerine) sahip hastalarda tedavinin nasıl en iyi şekilde planlanacağı belirlenmelidir.