გამოქვეყნდა პირველი კვლევა იმის შესახებ, როგორ მოქმედებს მემკვიდრეობითი გენეტიკური ცვლილებები კიბოს გავრცელებაზე

მიუხედავად იმისა, რომ მემკვიდრეობითი გენური ვარიანტების / ცვლილებების კიბოს მეტასტაზებთან კავშირი ცნობილი იყო, ჯერ არ იყო გარკვეული, რომელი გენეტიკური ცვლილებები მოქმედებდა. 25 მაისს 2020 წელს Nature-შიგამოქვეყნებულ კვლევაში აღმოაჩინეს, რომ APOE (აპოლიპოპროტეინ E) გენის ვარიანტები კიბოს მეტასტაზირებასა და განვითარებაზე სხვადასხვაგვარად მოქმედებს. ადამიანებსა და ცხოველებზე ჩატარებული კვლევებით დადგინდა, რომ APOE4 გენის ვარიანტი ანელებს მელანომისგავრცელებას და მელანომის საწინააღმდეგო იმუნური სისტემის პასუხს აძლიერებს.

კიბოთი გარდაცვალების უმეტესობა მეტასტაზებით არის გამოწვეული. მეტასტაზირება კიბოს უჯრედების სხვადასხვა ქსოვილსა და ორგანოში გადაადგილებაა. მეტასტაზებთან დაკავშირებული გენური მუტაციების არსებობა აქამდე აღწერილი არ იყო. კვლევა APOE გენზე კონცენტრირდა. ადამიანებს APOE გენის 3 ვერსიიდან (APOE2, APOE3 და APOE4) ერთ-ერთი აქვთ. ამ გენების პროდუქტ ცილებს გარკვეული განსხვავებები ახასიათებს. მაგალითად, განსხვავდება APOE რეცეპტორებთან მათი შეკავშირებისა და გააქტიურების დონე. ამას გარკვეული დაავადებების განვითარებაში როლი აქვს. ალცჰაიმერის დაავადებისას APOE4 გენის ვარიანტი რისკს ქმნის, APOE2 კი დამცავ ეფექტს ახდენს. APOE გენის ვარიანტებს ათეროსკლეროზის მსგავს ანთებასთან დაკავშირებულ დაავადებებშიც აქვთ როლი. თუმცა APOE ვარიანტებისა და კიბოს კავშირი ჯერ უცნობია. ამ კვლევაში APOE გენის ვარიანტების მელანომაზე მოქმედება შეისწავლეს.

ადამიანის APOE გენის ვარიანტების მატარებელ, მელანომის მქონე თაგვებში ანალიზის შედეგები

• APOE4 გენის ვარიანტის მატარებელ თაგვებში სიმსივნეები უფრო ნელა იზრდებოდა და ნაკლებად ვრცელდებოდა, ვიდრე APOE2 ვარიანტის მატარებლებში.
• აღმოჩნდა, რომ APOE4 გენის ვარიანტი სიმსივნის საწინააღმდეგო იმუნურ პასუხს უჭერს მხარს.
• APOE4 გენის მქონე თაგვებში სიმსივნეზე თავდამსხმელი T უჯრედების რაოდენობა მეტი იყო. ამავე დროს, ამ თაგვების მელანომის სიმსივნეებში ნაკლები სისხლძარღვი შეინიშნებოდა.
• დადგინდა, რომ APOE4 გენის ვარიანტი სიმსივნის მიკროგარემოშიცვლილებების გამოწვევით იმუნურ სისტემას უჭერს მხარს. დამატებით გააანალიზეს მელანომის მქონე 300 პაციენტის გენეტიკური მონაცემები.

კიბოს გენომის ატლასში მემკვიდრეობითი APOE გენის ვარიანტისა და გადარჩენის ანალიზის შედეგები

• APOE გენის ვარიანტი მნიშვნელოვნად უკავშირდებოდა სიცოცხლის ხანგრძლივობას. მედიანური გადარჩენა APOE4 ვარიანტის მატარებლებში 10.1 წელი იყო, APOE3-ისას — 5.2 წელი, APOE2-ისას — 2.4 წელი.
• ეს შედეგები მოგვიანებით მელანომის დიაგნოზის მქონე სხვა პაციენტთა ჯგუფებშიც დადასტურდა. APOE4 ვარიანტის მატარებელ პაციენტებს APOE2 ვარიანტის მატარებლებზე ხანგრძლივი სიცოცხლე ჰქონდათ. APOE2 ვარიანტის მქონე პაციენტებში სიცოცხლის ხანგრძლივობა საკმაოდ მცირე იყო.
• APOE გენის ვარიანტები იმუნოთერაპიის პასუხზეც მოქმედებდა. APOE4 ვარიანტის მატარებელი თაგვები Anti-PD1 მკურნალობის შემდეგ უფრო დიდხანს ცოცხლობდნენ.
• ანალიზები ასევე ჩატარდა მელანომის მქონე პაციენტებში, რომელთაც Anti CTLA4 მკურნალობის შემდეგ პროგრესირება განუვითარდათ და anti-PD1 მკურნალობა მიიღეს. APOE4 ვარიანტის მატარებლებში სიცოცხლის ხანგრძლივობა ყველაზე დიდი აღმოჩნდა. ყველაზე ხანმოკლე სიცოცხლის მქონე პაციენტები APOE2 ვარიანტის მატარებლები იყვნენ.
• ბოლოს შეისწავლეს მელანომაზე APOE ცილის გამომუშავების წამლით გაზრდის გავლენა. ექსპერიმენტული RGX-104 პრეპარატით APOE4-ის გამომუშავება გაზარდეს. APOE-ის გამომუშავებასთან დაკავშირებულმა მომატებულმა APOE4 გენის ვარიანტმა სიმსივნის საწინააღმდეგო წარმატებული იმუნური პასუხი უზრუნველყო. RGX-104 ახლა კლინიკურ კვლევებში იცდება.

რას გვეუბნება ეს კვლევა?

• გამოქვეყნდა პირველი კვლევა, რომელიც მემკვიდრეობითი გენური ვარიანტების მეტასტაზირებაზე გავლენის მტკიცებულებებს გვთავაზობს.
• აღმოჩნდა, რომ APOE4 გენის ვარიანტს მელანომის საწინააღმდეგო იმუნური პასუხის ჩამოყალიბებაში როლი აქვს. APOE4 ვარიანტის მქონე პაციენტებში სიცოცხლე უფრო ხანგრძლივი იყო.
• მემკვიდრეობითი გენური ვარიანტები შეიძლება მელანომის მქონე პაციენტებში მკურნალობის დაგეგმვასა და დაავადების მიმდინარეობის პროგნოზირებაში დაგვეხმაროს.
• ამ შედეგებს პერსპექტიული, მრავალმონაწილიანი კლინიკური კვლევებით დადასტურება სჭირდება. ასევე უნდა შეისწავლონ APOE გენოტიპების განსხვავებების როლი სხვადასხვა ტიპის კიბოში.
• შემდგომი კვლევებით უნდა განისაზღვროს, როგორ დაიგეგმოს საუკეთესოდ მკურნალობა APOE გენის სხვადასხვა ვარიანტის მქონე პაციენტებისთვის.