نتائج مثيرة لمزيج لقاح mRNA والعلاج المناعي في الميلانوما

أصبحت معروفة عالميًا مع جائحة Covid-19، وهي لقاحات mRNA، لكنها في الواقع قيد البحث النشط لعلاج السرطان منذ بداية أعوام 2010 . ففي تلك الفترة بدأ العلماء فهم إمكانات تقنية mRNA وتطوير فكرة استخدامها لعلاج السرطان. لكن عدد الأبحاث ونجاحها في لقاحات mRNA للسرطان ازداد بدرجة مهمة خلال السنوات القليلة الماضية، ولا سيما أثناء جائحة COVID-19 وبعدها.

ما آلية عمل لقاحات mRNA للسرطان؟

المبدأ الأساسي للقاحات mRNA للسرطان هو توجيه جهاز المناعة لتطوير استجابة مخصصة ضد الخلايا السرطانية. وتستهدف هذه اللقاحات بروتينات خاصة موجودة في الخلايا السرطانية وغير موجودة في الطبيعية (المستضدات المستحدثة). وفيما يلي خطواتها الرئيسية:

1. أخذ عينات الورم: تُستخدم عينات خزعة الورم المأخوذة من المريض لفحص المادة الوراثية في الخلايا السرطانية.

2. تحديد المستضدات المستحدثة: تُفحص المادة الوراثية في العينات وتُحدد المستضدات المستحدثة الخاصة المطلوب استهدافها. وهي خاصة بالمريض، وقد تختلف بين الخلايا السرطانية لكل مريض وآخر.

3. تصميم تسلسل mRNA: تُصمم تسلسلات mRNA للمستضدات المحددة. وتحمل جزيئات mRNA المعلومات اللازمة كي تتعرف خلايا المناعة، مثل الخلايا التائية، إلى الخلايا السرطانية وتستهدفها.

4. إنتاج اللقاح: تُدمج تسلسلات mRNA المصممة مع جسيمات نانوية لإنتاج اللقاح. وتساعد هذه الجسيمات في إيصال mRNA بأمان إلى الخلايا.

5. إعطاء اللقاح: يُحقن لقاح mRNA المحضر في المريض. ويساعد خلايا المناعة على التعرف إلى المستضدات المستحدثة الخاصة في الخلايا السرطانية وتطوير استجابة موجهة إليها.

6. الاستجابة المناعية: يطور الجهاز المناعي استجابة للمستضدات الخاصة التي تعلمها بفضل اللقاح، وتشمل تنشيط الخلايا التائية التي تستهدف الخلايا السرطانية وتدمرها.

وهكذا تهدف لقاحات mRNA للسرطان إلى تقديم علاج فعال بتوجيه الجهاز المناعي للتعرف إلى الخلايا السرطانية الخاصة بالمريض واستهدافها.

لقاح Moderna للسرطان

mRNA-4157/V940 لقاح للسرطان طورته Moderna. ويتكون من شفرة mRNA اصطناعية واحدة صُممت وصُنعت اعتمادًا على التوقيع الفريد لـ طفرات ورم المريض، ويشمل حتى 34 مستضدًا مستحدثًا. وقد مُنح هذا اللقاح، عند استخدامه مع العلاج المناعي Keytruda (بيمبروليزوماب) ، لدى مرضى الميلانوما مرتفعي الخطورة بعد الاستئصال الجراحي الكامل، لاستخدامه في العلاج المساعد ، على صفة العلاج الاختراقي (Breakthrough Therapy Designation) من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA).

دراسة KEYNOTE-942

وفق أحدث بيانات دراسة KEYNOTE-942، لدى المرضى ذوي الخطورة العالية من الميلانوما، أدى مزيج لقاح السرطان المخصص القائم على mRNA (mRNA-4157/V940، Moderna) ومثبط نقطة التفتيش المناعية بيمبروليزوماب، مقارنة ببيمبروليزوماب وحده، إلى زيادة البقاء دون نكس (عودة) بدرجة مهمة.

ارتبطت هذه الفائدة بانخفاض خطر عودة السرطان أو الوفاة بنسبة %44 لدى متلقي اللقاح المخصص وبيمبروليزوماب.

هذه الدراسة العشوائية من المرحلة 2b هي الأولى التي تُظهر نتائج إيجابية للقاح سرطان ضمن تجربة عشوائية. ووفق الباحثين، يبشر هذا النهج بعلاج أورام صلبة أخرى (ناشئة من الأنسجة والأعضاء) حساسة للعلاج المناعي إذا أكدته دراسات إضافية.

عُرضت هذه الدراسة في 16 أبريل 2023، وكانت أبرز عروض الجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان (AACR) في اجتماعها السنوي.

قد تفيد الاستراتيجية أيضًا في سرطانات مولدة للمناعة أخرى، ولا سيما سرطان الرئة غير صغير الخلايا والكلى والكبد والمعدة والمريء.

يمكن وصف هذه النتائج بالمثيرة، خصوصًا مع النتائج المتواضعة للدراسات السابقة على لقاحات السرطان. فقد كانت هذه اللقاحات حتى الآن مخيبة للآمال، ولم تُحدث أثرًا مهمًا في علم الأورام.

يُحضّر لقاح mRNA فرديًا، ويرمز حتى 34 مستضدًا ورميًا مستحدثًا خاصًا بالمريض، ويعزز الاستجابة المناعية أيضًا.

في دراسة KEYNOTE-942، وُزع مرضى الميلانوما الجلدية مرتفعة الخطورة والمستأصلة بالكامل عشوائيًا بنسبة 2:1، لتلقي إجمالي 9 جرعات بالحقن العضلي كل 3 أسابيع من mRNA-4157، ومعه بيمبروليزوماب وريديًا كل 3 أسابيع لمدة 18 دورة (لدى 107 مرضى)، أو بيمبروليزوماب وحده (لدى 50 مريضًا). وكان متوسط المتابعة في مجموعة المزيج 101 أسبوع، وفي مجموعة بيمبروليزوماب 105 أسابيع.

لدى %25 من مرضى المزيج و%18 من مرضى بيمبروليزوماب حدثت آثار جانبية من الدرجة 3 أو أعلى. وكان التعب أكثر أحداث الدرجة 3 المرتبطة باللقاح شيوعًا. ولم يُبلغ عن آثار مرتبطة باللقاح من الدرجة 4 أو عن وفيات، ولم تزد إضافته إلى بيمبروليزوماب تواتر الآثار الجانبية المناعية.

في تحليل المجموعات الفرعية، تبين أن ارتفاع عبء الطفرات الورميةيعني مستضدات مستحدثة أكثر قابلة للاستهداف، ما يفيد تطوير اللقاحات الفردية. وحدد الباحثون عبء الطفرات بإجراء تسلسل الإكسوم الكامل والترانسكريبتوم الكامل لعينات خزعات الورم.

عُرّف عبء الطفرات المرتفع بوجود 10 طفرات أو أكثر لكل ميغاباز.

عمومًا، كان المزيج أكثر فعالية لدى مرتفعي عبء الطفرات (HR، 0.642؛ فاصل الثقة %95، 0.284 - 1.494) وكذلك منخفضيه (HR، 0.586؛ فاصل الثقة %95، 0.243 - 1.415).

أكد المؤلفون أن الأمر نفسه ينطبق على ذوي درجة التهاب الورم العالية والمنخفضة، وكذلك إيجابيي PD-L1 وسلبييه أكد المؤلفون انطباق ذلك على هؤلاء المرضى أيضًا، وهو ما يشير إلى أن المزيج فعال على نحو متشابه لدى جميع المجموعات الفرعية للمرضى.

في الختامتزيد النتائج الإيجابية لدراسة KEYNOTE-942 الآمال المتعلقة بلقاحات mRNA للسرطان. ولا سيما أن مزيج لقاح mRNA-4157/V940 الذي طورته Moderna وبيمبروليزوماب أظهر تحسنًا مهمًا في البقاء دون نكس لدى مرضى الميلانوما مرتفعي الخطورة. وتمثل النتائج الواعدة بعد تجارب لقاحات السرطان السريرية غير الناجحة خطوة مهمة للمرضى وللعلماء المكرسين لتطوير هذه اللقاحات. وتهدف دراسات إضافية مستقبلية إلى نقل هذا النجاح إلى سرطانات أخرى وبناء استراتيجية علاجية فعالة لفئة واسعة من المرضى. وقد تحسن هذه التطورات جودة الحياة ومعدلات البقاء بتقديم نهج شخصي وفعال لعلاج السرطان.