მელანომის მკურნალობაში mRNA ვაქცინისა და იმუნოთერაპიის კომბინაციის საინტერესო შედეგები

Covid-19-ის პანდემიის დროს მთელმა მსოფლიომ გაიცნო mRNA ვაქცინები, თუმცა ისინი სინამდვილეში 2010-იანი წლების დასაწყისიდან კიბოს მკურნალობაში აქტიურად შეისწავლება. ამ პერიოდში მეცნიერებმა mRNA ტექნოლოგიის პოტენციალის გაგება დაიწყეს და კიბოს მკურნალობაში მისი გამოყენების იდეის განვითარებას შეუდგნენ. თუმცა mRNA კიბოს ვაქცინების კვლევების რაოდენობა და წარმატება ბოლო რამდენიმე წელში, განსაკუთრებით COVID-19-ის პანდემიის დროს და შემდეგ, მნიშვნელოვნად გაიზარდა.

როგორია mRNA კიბოს ვაქცინების მოქმედების მექანიზმი?

mRNA კიბოს ვაქცინების მუშაობის ძირითადი პრინციპია, იმუნურ სისტემას კიბოს უჯრედების მიმართ სპეციფიკური პასუხის განვითარება ასწავლოს. ეს ვაქცინები მიზნად ისახავს კიბოს უჯრედებში არსებული, ნორმალურ უჯრედებში კი არარსებული უნიკალური ცილების — ნეოანტიგენების — დამიზნებას. mRNA კიბოს ვაქცინების ძირითადი ეტაპებია:

1. სიმსივნის ნიმუშების აღება: პაციენტისგან აღებული სიმსივნის ბიოფსიის ნიმუშები კიბოს უჯრედებში არსებული გენეტიკური მასალის შესასწავლად გამოიყენება.

2. ნეოანტიგენების განსაზღვრა: სიმსივნის ნიმუშებში გენეტიკურ მასალას შეისწავლიან და დასამიზნებელ სპეციფიკურ ნეოანტიგენებს განსაზღვრავენ. ეს ნეოანტიგენები პაციენტისთვის უნიკალურია და თითოეული პაციენტის კიბოს უჯრედებში შეიძლება განსხვავდებოდეს.

3. mRNA-ის თანმიმდევრობის დაპროექტება: განსაზღვრული ნეოანტიგენებისთვის mRNA-ის თანმიმდევრობები იქმნება. ეს mRNA მოლეკულები ატარებს ინფორმაციას, რომელიც იმუნური სისტემის უჯრედებს, მაგალითად T უჯრედებს, კიბოს უჯრედების ამოცნობისა და დამიზნებისთვის სჭირდება.

4. ვაქცინის წარმოება: დაპროექტებული mRNA-ის თანმიმდევრობები ნანონაწილაკებს უერთდება და ვაქცინად იწარმოება. ეს ნანონაწილაკები mRNA-ის უჯრედებში უსაფრთხოდ მიწოდებას უწყობს ხელს.

5. ვაქცინის შეყვანა: მომზადებული mRNA კიბოს ვაქცინა პაციენტს ინიექციით ეძლევა. ეს ვაქცინა იმუნური სისტემის უჯრედებს კიბოს უჯრედებში არსებული სპეციფიკური ნეოანტიგენების ამოცნობასა და ამ უჯრედების წინააღმდეგ პასუხის განვითარებაში ეხმარება.

6. იმუნური პასუხი: იმუნური სისტემა ვაქცინის საშუალებით ნასწავლი ამ სპეციფიკური ნეოანტიგენების მიმართ პასუხს ავითარებს. ეს პასუხი მოიცავს T უჯრედების გააქტიურებას, რომლებიც კიბოს უჯრედებს უმიზნებს და ანადგურებს.

ამრიგად, mRNA კიბოს ვაქცინების მიზანია კიბოს ეფექტიანი მკურნალობა იმუნური სისტემისთვის პაციენტის უნიკალური კიბოს უჯრედების ამოცნობისა და დამიზნების სწავლებით.

Moderna-ს კიბოს ვაქცინა

mRNA-4157/V940 არის Moderna-ს მიერ შექმნილი კიბოს ვაქცინა. ეს ვაქცინა შედგება ერთი სინთეზური mRNA კოდისგან, რომელიც პაციენტის სიმსივნის უნიკალური მუტაციური ხელწერის საფუძველზე არის დაპროექტებული და წარმოებული და მაქსიმუმ 34 ნეოანტიგენს შეიცავს. ამ ვაქცინამ, Keytruda-ს (პემბროლიზუმაბის) იმუნოთერაპიასთან ერთად გამოყენებისას, სრული რეზექციის, ანუ ქირურგიული მოცილების, შემდეგ მაღალი რისკის მელანომის მქონე პაციენტთა ადიუვანტური მკურნალობისთვის FDA-ისგან, აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციისგან, Breakthrough Therapy Designation — გარღვევის მომტანი თერაპიის სტატუსი — მიიღო.

KEYNOTE-942 კვლევა

KEYNOTE-942 კვლევის უახლესი მონაცემებით, მაღალი რისკის მელანომის მქონე პაციენტებისთვის პაციენტზე მორგებული mRNA-ზე დაფუძნებული კიბოს ვაქცინისა (mRNA-4157/V940, Moderna) და იმუნური საკონტროლო წერტილის ინჰიბიტორის, პემბროლიზუმაბის, კომბინაციამ მხოლოდ პემბროლიზუმაბთან შედარებით რეციდივის გარეშე გადარჩენა მნიშვნელოვნად გაზარდა.

რეციდივის გარეშე გადარჩენის ეს სარგებელი პერსონალიზებული ვაქცინისა და პემბროლიზუმაბის მიმღებ პაციენტებში კიბოს რეციდივის ან სიკვდილის რისკის 44%-ით შემცირებას უკავშირდებოდა.

ეს რანდომიზებული ფაზა 2b კვლევა პირველი რანდომიზებული კვლევაა, რომელმაც კიბოს ვაქცინისთვის დადებითი შედეგი აჩვენა. მკვლევრების თანახმად, სხვა კვლევებში დადასტურების შემთხვევაში ეს მეთოდი იმუნოთერაპიისადმი მგრძნობიარე სხვა სოლიდური, ანუ ქსოვილებისა და ორგანოების წარმოშობის, სიმსივნეების მკურნალობისთვის იმედისმომცემია.

2023 წლის 16 აპრილს წარდგენილი ეს კვლევა ამერიკის კიბოს კვლევის ასოციაციის (AACR) წლიური შეხვედრის ყველაზე თვალსაჩინო პრეზენტაცია გახდა.

ეს სტრატეგია შეიძლება სხვა იმუნოგენურ კიბოებშიც ეფექტიანი იყოს, განსაკუთრებით ფილტვის არაწვრილუჯრედოვან, თირკმლის, ღვიძლისა და კუჭ-საყლაპავის კიბოებში.

ადრინდელი კიბოს ვაქცინების კვლევების მოკრძალებული შედეგების გათვალისწინებით, ამ შედეგებს თავისუფლად შეიძლება „საინტერესო“ ვუწოდოთ. აქამდე კიბოს ვაქცინები იმედგაცრუებას იწვევდა და ონკოლოგიაზე მნიშვნელოვანი გავლენა არ მოუხდენია.

mRNA ვაქცინა ინდივიდუალურად მზადდება და პაციენტის სიმსივნის მაქსიმუმ 34 უნიკალურ ნეოანტიგენს კოდირებს. ამავე დროს იმუნურ პასუხს აძლიერებს.

KEYNOTE-942 კვლევაში მკვლევრებმა მთლიანად მოცილებული მაღალი რისკის კანის მელანომის მქონე პაციენტები 2:1 თანაფარდობით შემთხვევითად გადაანაწილეს ორ ჯგუფში: mRNA-4157-ის კუნთშიდა ინიექცია ყოველ 3 კვირაში, სულ 9 დოზა, და პემბროლიზუმაბი ინტრავენურად ყოველ 3 კვირაში 18 ციკლის განმავლობაში (107 პაციენტი), ან მხოლოდ პემბროლიზუმაბი (50 პაციენტი). საშუალო დაკვირვების პერიოდი კომბინაციის ჯგუფში 101 კვირა იყო, პემბროლიზუმაბის ჯგუფში კი — 105 კვირა.

ხარისხი 3 ან უფრო მაღალი გვერდითი მოვლენები კომბინაციის ჯგუფის პაციენტთა 25%-ში და პემბროლიზუმაბის ჯგუფის პაციენტთა 18%-ში გამოვლინდა. ვაქცინასთან დაკავშირებული ყველაზე გავრცელებული ხარისხი 3 მოვლენა დაღლილობა იყო. ვაქცინასთან დაკავშირებული ხარისხი 4 გვერდითი მოვლენები ან სიკვდილი არ დაფიქსირებულა და პემბროლიზუმაბზე ვაქცინის დამატებას იმუნური მექანიზმით გამოწვეული გვერდითი მოვლენების სიხშირე არ გაუზრდია.

ქვეჯგუფების ანალიზში მაღალი სიმსივნური მუტაციური დატვირთვა უფრო მეტ დასამიზნებელ ნეოანტიგენს ნიშნავდა, რაც პერსონალიზებული ნეოანტიგენური ვაქცინების შექმნისას სასარგებლოა. მკვლევრებმა სიმსივნეების მუტაციური დატვირთვა ბიოფსიის ნიმუშების სრული ეგზომისა და სრული ტრანსკრიპტომის სეკვენირებით განსაზღვრეს.

მაღალი სიმსივნური მუტაციური დატვირთვა განისაზღვრა როგორც 10 ან მეტი მუტაცია თითო მეგაბაზაზე.

საერთო ჯამში, კომბინირებული მკურნალობა უფრო ეფექტიანი იყო როგორც მაღალი სიმსივნური მუტაციური დატვირთვის მქონე პაციენტებში (HR, 0,642; 95% CI, 0,284 - 1,494), ისე დაბალი დატვირთვის მქონეებში (HR, 0,586; 95% CI, 0,243 - 1,415).

ავტორებმა აღნიშნეს, რომ იგივე ეხებოდა სიმსივნური ანთების მაღალი და დაბალი ქულის მქონე, აგრეთვე PD-L1-დადებით და უარყოფით პაციენტებს. ეს მიანიშნებს, რომ კომბინაცია ყველა პაციენტურ ქვეჯგუფში მსგავსად ეფექტიანია.

დასკვნის სახით, KEYNOTE-942 კვლევის დადებითი შედეგები mRNA კიბოს ვაქცინების იმედს ზრდის. კერძოდ, Moderna-ს მიერ შექმნილი mRNA-4157/V940 ვაქცინისა და პემბროლიზუმაბის კომბინაციამ აჩვენა, რომ მაღალი რისკის მელანომის მქონე პაციენტებში რეციდივის გარეშე გადარჩენას მნიშვნელოვნად აუმჯობესებს. კიბოს ვაქცინების წარუმატებელი კლინიკური ცდების შემდეგ მიღებული იმედისმომცემი შედეგებით ეს კვლევა მნიშვნელოვანი ნაბიჯია როგორც მელანომის მქონე პაციენტებისთვის, ისე კიბოს ვაქცინების შექმნაზე მომუშავე მეცნიერებისთვის. სამომავლო კვლევებით მიზნად ისახავენ ამ წარმატების კიბოს სხვა ტიპებზე გავრცელებასა და პაციენტთა ფართო ჯგუფისთვის ეფექტიანი მკურნალობის სტრატეგიის შექმნას. ამ მიღწევებმა კიბოს მკურნალობაში ინდივიდუალური და ეფექტიანი მიდგომის შეთავაზებით შეიძლება პაციენტთა ცხოვრების ხარისხი და გადარჩენის მაჩვენებლები გაზარდოს.