Melanoma müalicəsində mRNA peyvəndi və immunoterapiya kombinasiyası ilə həyəcanverici nəticələr

Covid-19 pandemiyası ilə bütün dünyanın tanıdığı mRNA peyvəndləri, əslində 2010-cu illərin əvvəlindən xərçəng müalicəsində fəal araşdırılır. Həmin dövrdə alimlər mRNA texnologiyasının potensialını anlamağa başlayıb ondan xərçəng müalicəsində istifadə ideyasını inkişaf etdirməyə yönəliblər. Lakin mRNA xərçəng peyvəndlərinə dair araşdırmaların sayı və uğuru son bir neçə ildə, xüsusən COVID-19 pandemiyası zamanı və sonrasında xeyli artıb.

mRNA xərçəng peyvəndlərinin təsir mexanizmi nədir?

mRNA xərçəng peyvəndlərinin əsas iş prinsipi immun sistemi xərçəng hüceyrələrinə qarşı xüsusi cavab yaratmağa yönəltməkdir. Bu peyvəndlər xərçəng hüceyrələrində olan, normal hüceyrələrdə isə olmayan özünəməxsus zülalları (neoantigenləri) hədəfləməyi məqsəd qoyur. mRNA xərçəng peyvəndlərinin əsas addımları:

1. Şiş nümunələri götürülür: Xəstədən götürülən şiş biopsiyası nümunələri xərçəng hüceyrələrindəki genetik materialı araşdırmaq üçün istifadə olunur.

2. Neoantigenlər müəyyən edilir: Şiş nümunələrindəki genetik material araşdırılır, hədəflənməli xüsusi neoantigenlər müəyyən edilir. Bu neoantigenlər xəstəyə xasdır və hər xəstənin xərçəng hüceyrələrində fərqlənə bilər.

3. mRNA ardıcıllığı hazırlanır: Müəyyən edilmiş neoantigenlər üçün mRNA ardıcıllıqları hazırlanır. Bu mRNA molekulları immun sistem hüceyrələrinin (məsələn, T hüceyrələrinin) xərçəng hüceyrələrini tanıyıb hədəfləməsi üçün lazım olan məlumatı daşıyır.

4. Peyvənd istehsalı: Hazırlanan mRNA ardıcıllıqları nanohissəciklərlə birləşdirilərək peyvənd kimi istehsal olunur. Nanohissəciklər mRNA-nın hüceyrələrə təhlükəsiz çatdırılmasına kömək edir.

5. Peyvənd tətbiq edilir: Hazırlanmış mRNA xərçəng peyvəndi xəstəyə yeridilir. Bu peyvənd immun sistem hüceyrələrinin xərçəng hüceyrələrindəki xüsusi neoantigenləri tanıyıb həmin hüceyrələrə qarşı cavab yaratmasına kömək edir.

6. İmmun cavab: İmmun sistem peyvənd sayəsində öyrəndiyi xüsusi neoantigenlərə qarşı cavab yaradır. Bu cavab xərçəng hüceyrələrini hədəfləyib məhv edən T hüceyrələrinin aktivləşməsini əhatə edir.

Nəticədə mRNA xərçəng peyvəndləri immun sistemi xəstəyə xas xərçəng hüceyrələrini tanıyıb hədəfləməyə yönəldərək xərçəngə qarşı effektiv müalicə təmin etməyi hədəfləyir.

Moderna-nın xərçəng peyvəndi

mRNA-4157/V940 Moderna-nın hazırladığı xərçəng peyvəndidir. Bu peyvənd xəstənin şişinin özünəməxsus mutasiya imzası əsasında hazırlanıb istehsal olunan tək sintetik mRNA kodundan ibarətdir və ən çox 34 neoantigen ehtiva edir. Bu peyvənd Keytruda (pembrolizumab) immunoterapiyası ilə birlikdə istifadə edildikdə tam rezeksiya (cərrahi çıxarılma) sonrası yüksək riskli melanoma xəstələrinin adjuvant müalicəsi üçün FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) tərəfindən Breakthrough Therapy Designation (İnqilabi Müalicə Təyinatı) alıb.

KEYNOTE-942 tədqiqatı

KEYNOTE-942 tədqiqatının son məlumatlarına görə “yüksək riskli melanoma” xəstələrində xəstəyə xas mRNA əsaslı xərçəng peyvəndi (mRNA-4157/V940, Moderna) ilə immun nəzarət nöqtəsi inhibitoru pembrolizumab kombinasiyası yalnız pembrolizumabla müqayisədə residivsiz (təkrarlamasız) sağqalımı əhəmiyyətli dərəcədə artırıb.

Bu təkrarlamasız sağqalım faydası fərdiləşdirilmiş peyvənd və pembrolizumab alan xəstələrdə xərçəngin təkrarlanması və ya ölüm riskinin 44% azalması ilə əlaqələndirilib.

Bu randomizə faza 2b tədqiqatı randomizə tədqiqatda xərçəng peyvəndi üçün müsbət nəticə göstərən ilk araşdırmadır. Tədqiqatçılara görə başqa araşdırmalarda təsdiqlənsə, bu yanaşma immunoterapiyaya həssas digər solid (toxuma və orqan mənşəli) şişlərin müalicəsində ümid vəd edir.

16 Aprel 2023-də təqdim olunan tədqiqat Amerika Xərçəng Araşdırmaları Assosiasiyasının (AACR) illik toplantısının ən diqqətçəkən təqdimatı olub.

Bu strategiya xüsusən kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi, böyrək xərçəngi, qaraciyər xərçəngi və mədə-qida borusu xərçəngi kimi digər immunogen xərçənglərdə də effektiv ola bilər.

Əvvəlki xərçəng peyvəndi araşdırmalarının təvazökar nəticələri nəzərə alınanda bunların “həyəcanverici” olduğunu rahatlıqla söyləmək olar. İndiyədək xərçəng peyvəndləri məyusluq yaratmış, onkologiyada əhəmiyyətli təsir göstərməmişdi.

mRNA peyvəndi fərdi hazırlanır və xəstəyə xas 34-ə qədər şiş neoantigenini kodlaşdırır. Eyni zamanda immun cavabı gücləndirir.

KEYNOTE-942 tədqiqatında tədqiqatçılar yüksək riskli dəri melanoması tam çıxarılmış xəstələri 2:1 nisbətində ya hər 3 həftədən bir əzələdaxili inyeksiya ilə ümumilikdə 9 doza mRNA-4157 və hər 3 həftədən bir 18 dövr venadaxili pembrolizumab almaq (107 xəstə), ya da yalnız pembrolizumab almaq (50 xəstə) üçün təsadüfi qruplaşdırıblar. Kombinasiya qrupunda orta izləmə 101 həftə, pembrolizumab qrupunda isə 105 həftə olub.

Kombinasiya qrupundakı xəstələrin 25%-ində və pembrolizumab qrupundakıların 18%-ində 3-cü və ya daha yüksək dərəcəli yan təsirlər yaranıb. Peyvəndlə əlaqəli ən çox görülən 3-cü dərəcəli hadisə yorğunluq olub. Peyvəndlə əlaqəli 4-cü dərəcəli yan təsir və ya ölüm bildirilməyib, peyvəndin pembrolizumaba əlavə edilməsi immun vasitəli yan təsirlərin tezliyini artırmayıb.

Alt qrup təhlilində yüksək şiş mutasiya yükünün daha çox hədəflənə bilən neoantigen demək olduğu görülüb və bu, fərdi neoantigen peyvəndləri hazırlanarkən faydalıdır. Tədqiqatçılar şiş biopsiyası nümunələrinin tam ekzom və tam transkriptom sekvenslənməsini apararaq şişlərin mutasiya yükünü müəyyən ediblər.

Yüksək şiş mutasiya yükü meqabaz başına 10 və ya daha çox mutasiya kimi təyin edilib.

Ümumilikdə həm yüksək şiş mutasiya yüklü (HR, 0,642; 95% CI, 0,284 - 1,494), həm də aşağı şiş mutasiya yüklü xəstələrdə (HR, 0,586; 95% CI, 0,243 - 1,415) kombinasiya müalicəsi daha effektiv olub.

Müəlliflər eyni halın yüksək və aşağı şiş iltihablanma ballı, həmçinin PD-L1 müsbət və mənfi xəstələr üçün keçərli olduğunu vurğulayıblar. Bu, kombinasiyanın bütün xəstə alt qruplarında oxşar effektivliyini düşündürür.

Nəticə olaraq, KEYNOTE-942 tədqiqatının müsbət nəticələri mRNA xərçəng peyvəndlərinə ümidi artırır. Xüsusən Moderna-nın hazırladığı mRNA-4157/V940 peyvəndi ilə pembrolizumab kombinasiyası yüksək riskli melanoma xəstələrində təkrarlamasız sağqalımı xeyli yaxşılaşdırıb. Bu tədqiqat xərçəng peyvəndləri sahəsində uğursuz klinik sınaqlardan sonra əldə edilmiş ümidverici nəticələrlə həm melanoma xəstələri, həm də xərçəng peyvəndləri hazırlamağa çalışan alimlər üçün mühüm addımdır. Gələcək araşdırmalarla bu uğurun digər xərçənglərə uyğunlaşdırılması və geniş xəstə qrupu üçün effektiv müalicə strategiyası yaradılması hədəflənir. Belə inkişaflar xərçəng müalicəsində fərdi və effektiv yanaşma təqdim edərək xəstələrin həyat keyfiyyətini və sağqalımını artıra bilər.