Обнадёживающие результаты сочетания mRNA-вакцины и иммунотерапии при меланоме

Ставшие известными всему миру во время пандемии Covid-19 mRNA-вакцины на самом деле с начала 2010-х годов активно изучаются в лечении рака. Именно тогда учёные начали осознавать потенциал технологии mRNA и разрабатывать идею её применения для лечения онкологических заболеваний. Однако количество исследований противораковых mRNA-вакцин и успешность их результатов значительно возросли за последние несколько лет, особенно во время пандемии COVID-19 и после неё.

Каков механизм действия противораковых mRNA-вакцин?

Основной принцип действия противораковых mRNA-вакцин — направить иммунную систему на выработку специализированного ответа против раковых клеток. Эти вакцины нацелены на уникальные белки, присутствующие в раковых клетках и отсутствующие в нормальных клетках (неоантигены). Основные этапы действия противораковых mRNA-вакцин следующие:

1. Получение образцов опухоли: Образцы биопсии опухоли пациента используют для исследования генетического материала раковых клеток.

2. Определение неоантигенов: Исследуют генетический материал образцов опухоли и определяют конкретные неоантигены, на которые следует воздействовать. Эти неоантигены индивидуальны для пациента и могут различаться в раковых клетках разных больных.

3. Проектирование последовательности mRNA: Для выявленных неоантигенов проектируют последовательности mRNA. Эти молекулы mRNA несут информацию, необходимую клеткам иммунной системы, например T-клеткам, для распознавания раковых клеток и воздействия на них.

4. Производство вакцины: Спроектированные последовательности mRNA соединяют с наночастицами и изготавливают вакцину. Эти наночастицы помогают безопасно доставлять mRNA внутрь клеток.

5. Введение вакцины: Приготовленную противораковую mRNA-вакцину вводят пациенту инъекционно. Вакцина помогает клеткам иммунной системы распознавать специфические неоантигены раковых клеток и формировать ответ против этих клеток.

6. Иммунный ответ: Иммунная система вырабатывает ответ на специфические неоантигены, с которыми познакомилась благодаря вакцине. Этот ответ включает активацию T-клеток, нацеленных на раковые клетки и уничтожающих их.

Таким образом, противораковые mRNA-вакцины призваны обеспечить эффективное лечение рака, направляя иммунную систему на распознавание индивидуальных раковых клеток пациента и воздействие на них.

Противораковая вакцина Moderna

mRNA-4157/V940 — противораковая вакцина, разработанная компанией Moderna. Она представляет собой единый синтетический код mRNA, спроектированный и изготовленный на основе уникальной мутационной сигнатуры опухоли пациента, и содержит до 34 неоантигенов. При применении этой вакцины вместе с иммунотерапией Keytruda (пембролизумаб) она получила статус прорывной терапии для пациентов с меланомой высокого риска после полной резекции (хирургического удаления) в качестве адъювантной терапии: FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) присвоило ей статус Breakthrough Therapy Designation («прорывная терапия»).

Исследование KEYNOTE-942

Согласно последним данным исследования KEYNOTE-942, у пациентов с «высокорисковой меланомой» сочетание индивидуализированной противораковой вакцины на основе mRNA (mRNA-4157/V940, Moderna) и ингибитора иммунных контрольных точек пембролизумаба по сравнению с одним пембролизумабом безрецидивную выживаемость значительно повысило.

Это преимущество по безрецидивной выживаемости было связано со снижением риска рецидива рака или смерти на 44% у пациентов, получавших персонализированную вакцину и пембролизумаб.

Данное рандомизированное исследование фазы 2b стало первым рандомизированным исследованием, показавшим положительный результат противораковой вакцины. По мнению исследователей, если результат подтвердится в других работах, метод перспективен и для лечения других чувствительных к иммунотерапии солидных опухолей, возникающих в тканях и органах.

Представленная 16 апреля 2023 года работа стала самым заметным докладом ежегодного собрания Американской ассоциации исследований рака (AACR).

Эта стратегия может оказаться эффективной и при других иммуногенных опухолях, особенно при немелкоклеточном раке лёгкого, раке почки, печени и раке желудка и пищевода.

Эти результаты вполне можно назвать «захватывающими», особенно учитывая скромные результаты предыдущих исследований противораковых вакцин. До сих пор такие вакцины разочаровывали и не оказывали существенного влияния на онкологическую практику.

mRNA-вакцину готовят индивидуально; она кодирует до 34 специфических для пациента опухолевых неоантигенов. Одновременно она усиливает иммунный ответ.

В исследовании KEYNOTE-942 пациентов с полностью удалённой кожной меланомой высокого риска рандомизировали в соотношении 2:1: они получали mRNA-4157 внутримышечно каждые 3 недели, всего 9 доз, и пембролизумаб внутривенно каждые 3 недели в течение 18 циклов (107 пациентов), либо только пембролизумаб (50 пациентов). Средний период наблюдения составил 101 неделю в группе комбинации и 105 недель в группе пембролизумаба.

Побочные эффекты 3. степени или выше возникли у 25% пациентов в группе комбинации и у 18% в группе пембролизумаба. Самым частым связанным с вакциной явлением 3. степени была утомляемость. Связанных с вакциной побочных эффектов 4. степени или смертей не зарегистрировали; добавление вакцины к пембролизумабу не увеличило частоту иммуноопосредованных побочных эффектов.

При анализе подгрупп было установлено, что высокая мутационная нагрузка опухоли означает большее число неоантигенов, на которые можно воздействовать, что полезно при разработке индивидуальных неоантигенных вакцин. Исследователи определяли мутационную нагрузку опухолей с помощью полноэкзомного и полнотранскриптомного секвенирования образцов биопсии.

Высокую мутационную нагрузку опухоли определяли как 10 или более мутаций на мегабазу.

В целом комбинированная терапия была эффективнее и у пациентов с высокой мутационной нагрузкой опухоли (HR, 0,642; 95% CI, 0,284 - 1,494), и у пациентов с низкой мутационной нагрузкой (HR, 0,586; 95% CI, 0,243 - 1,415).

Авторы подчеркнули, что то же самое справедливо для пациентов с высоким и низким показателем воспаления опухоли, а также с положительным и отрицательным PD-L1 статусом. Это позволяет предположить сходную эффективность комбинации во всех подгруппах пациентов.

В заключение, положительные результаты исследования KEYNOTE-942 усиливают надежды на противораковые mRNA-вакцины. В частности, сочетание разработанной Moderna вакцины mRNA-4157/V940 и пембролизумаба показало значительное улучшение безрецидивной выживаемости у пациентов с меланомой высокого риска. Обнадёживающие результаты, полученные после неудачных клинических испытаний в области противораковых вакцин, представляют важный шаг как для больных меланомой, так и для учёных, посвятивших себя разработке таких вакцин. Дальнейшие исследования должны позволить распространить этот успех на другие виды рака и создать эффективную лечебную стратегию для широкой группы пациентов. Предлагая индивидуализированный и эффективный подход к лечению рака, эти достижения смогут повысить качество жизни пациентов и показатели выживаемости.