نتایج امیدبخش ترکیب واکسن mRNA و ایمنی‌درمانی در ملانوما

جهان با همه‌گیری Covid-19 با واکسن‌های mRNA آشنا شد، اما این واکسن‌ها درواقع از آغاز دهه 2010 در درمان سرطان فعالانه بررسی می‌شده‌اند. در آن دوره، دانشمندان شناخت ظرفیت فناوری mRNA و ایده استفاده از آن در درمان سرطان را آغاز کردند. اما شمار و موفقیت پژوهش‌های واکسن سرطان mRNA در چند سال اخیر، به‌ویژه هنگام همه‌گیری COVID-19 و پس از آن، به‌طور چشمگیری افزایش یافته است.

واکسن‌های سرطان mRNA چگونه عمل می‌کنند؟

اصل کار واکسن سرطان mRNA، هدایت دستگاه ایمنی به ایجاد پاسخ ویژه علیه سلول سرطانی است. هدف، پروتئین‌های خاصی است که در سلول سرطانی هستند اما در سلول طبیعی نیستند، یعنی (نئوآنتی‌ژن‌ها). مراحل اصلی واکسن سرطان mRNA چنین‌اند:

1. گرفتن نمونه تومور: نمونه بیوپسی تومور بیمار برای بررسی ماده ژنتیکی سلول سرطانی استفاده می‌شود.

2. شناسایی نئوآنتی‌ژن: ماده ژنتیکی نمونه بررسی و نئوآنتی‌ژن‌های خاصِ هدف تعیین می‌شوند. این‌ها ویژه بیمارند و ممکن است در سلول‌های سرطانی هر فرد متفاوت باشند.

3. طراحی توالی mRNA: برای نئوآنتی‌ژن‌های شناسایی‌شده، توالی mRNA طراحی می‌شود. این مولکول‌ها اطلاعات لازم را برای شناخت و هدف‌گیری سلول سرطانی توسط سلول‌های ایمنی، مانند سلول T، حمل می‌کنند.

4. تولید واکسن: توالی طراحی‌شده mRNA با نانوذرات ترکیب و به شکل واکسن ساخته می‌شود. نانوذرات به رساندن ایمن mRNA به سلول‌ها کمک می‌کنند.

5. تزریق واکسن: واکسن آماده سرطان mRNA به بیمار تزریق می‌شود تا سلول‌های ایمنی، نئوآنتی‌ژن‌های خاص سلول سرطانی را بشناسند و علیه آن‌ها پاسخ بسازند.

6. پاسخ ایمنی: دستگاه ایمنی علیه نئوآنتی‌ژن‌های خاصِ آموخته‌شده با واکسن پاسخ می‌دهد. این پاسخ، فعال‌شدن سلول‌های T هدف‌گیر و نابودکننده سلول سرطانی را شامل می‌شود.

در نتیجه، واکسن سرطان mRNA با هدایت دستگاه ایمنی به شناخت و هدف‌گیری سلول سرطانی ویژه هر بیمار، درمان مؤثر سرطان را هدف می‌گیرد.

واکسن سرطان Moderna

mRNA-4157/V940 واکسن سرطانی ساخته Moderna است. این واکسن بر پایه امضای ویژه جهش تومور بیمار طراحی و تولید می‌شود و شامل یک کد مصنوعی mRNA با حداکثر 34 نئوآنتی‌ژن است. این واکسن هنگام استفاده همراه ایمنی‌درمانی Keytruda (pembrolizumab) برای بیماران ملانومای پرخطر پس از برداشت کامل تومور با جراحی، در درمان ادجوانت از FDA، سازمان غذا و داروی آمریکا، عنوان Breakthrough Therapy Designation، یا عنوان درمان پیشگام، گرفته است.

مطالعه KEYNOTE-942

بر پایه تازه‌ترین داده‌های KEYNOTE-942، برای بیماران «پرخطر ملانوما»، ترکیب واکسن شخصی سرطان مبتنی بر mRNA، یعنی mRNA-4157/V940 ساخت Moderna، با مهارکننده وارسی ایمنی pembrolizumab در مقایسه با pembrolizumab تنها، بقای بدون عود را به‌طور معناداری افزایش داد.

این سودِ بقای بدون عود با کاهش 44% خطر عود سرطان یا مرگ در دریافت‌کنندگان واکسن شخصی و pembrolizumab مرتبط بود.

این کارآزمایی تصادفی‌شده فاز 2b، نخستین مطالعه‌ای است که در کارآزمایی تصادفی‌شده برای واکسن سرطان نتیجه مثبت نشان می‌دهد. به گفته پژوهشگران، اگر در مطالعات دیگر تأیید شود، برای دیگر تومورهای جامدِ حساس به ایمنی‌درمانی، یعنی تومورهای بافت و اندام، امیدبخش است.

مطالعه در 16 آوریل 2023 ارائه شد و در نشست سالانه انجمن پژوهش سرطان آمریکا (AACR) توجه‌برانگیزترین ارائه بود.

این راهبرد ممکن است در سرطان‌های ایمنی‌زای دیگر مانند ریه غیرسلول‌کوچک، کلیه، کبد و معده–مری نیز مؤثر باشد.

به‌ویژه با توجه به نتایج محدود واکسن‌های پیشین سرطان، می‌توان این یافته‌ها را «هیجان‌انگیز» دانست. تاکنون واکسن‌های سرطان ناامیدکننده بودند و اثر معناداری در انکولوژی نگذاشته بودند.

واکسن mRNA به‌صورت فردی آماده می‌شود و تا 34 نئوآنتی‌ژن توموری ویژه بیمار را رمزگذاری می‌کند؛ هم‌زمان پاسخ ایمنی را تقویت می‌کند.

در KEYNOTE-942، بیماران دارای ملانومای پوستی پرخطرِ کاملاً برداشته‌شده، با نسبت 2:1 تصادفی به دو گروه رفتند: mRNA-4157 با تزریق عضلانی هر 3 هفته، درمجموع 9 دوز، همراه pembrolizumab وریدی هر 3 هفته برای 18 دوره (107 بیمار)، یا pembrolizumab تنها (50 بیمار). میانگین پیگیری در گروه ترکیبی 101 هفته و در گروه pembrolizumab برابر با 105 هفته بود.

در 25% گروه ترکیبی و 18% گروه pembrolizumab، عوارض درجه 3 یا بالاتر رخ داد. شایع‌ترین عارضه درجه 3 مرتبط با واکسن، خستگی بود. عارضه درجه 4 یا مرگ مرتبط با واکسن گزارش نشد و افزودن واکسن، فراوانی عوارض با واسطه ایمنی را افزایش نداد.

در تحلیل زیرگروه، بالا بودن بار جهشی تومور به معنای نئوآنتی‌ژن بیشتر برای هدف‌گیری بود که در ساخت واکسن شخصی مفید است. پژوهشگران با توالی‌یابی کل اگزوم و کل ترنسکریپتوم نمونه بیوپسی، بار جهشی تومور را تعیین کردند.

بار جهشی بالا، 10 جهش یا بیشتر در هر مگاباز تعریف شد.

درمجموع، درمان ترکیبی هم در بار جهشی بالا (HR، 0,642؛ 95% CI، 0,284 - 1,494) و هم در بار جهشی پایین (HR، 0,586؛ 95% CI، 0,243 - 1,415) مؤثرتر بود.

نویسندگان تأکید کردند این موضوع درباره امتیاز التهاب توموری بالا و پایین و نیز بیماران PD-L1 مثبت و منفی صدق می‌کند؛ موضوعی که اثربخشی مشابه ترکیب در همه زیرگروه‌های بیمار را مطرح می‌کند.

در نتیجه، یافته‌های مثبت KEYNOTE-942 امید به واکسن سرطان mRNA را بیشتر می‌کنند. به‌ویژه ترکیب واکسن mRNA-4157/V940 ساخت Moderna و pembrolizumab، بهبود معنادار بقای بدون عود را در ملانومای پرخطر نشان می‌دهد. این نتایج امیدبخش پس از کارآزمایی‌های ناموفق واکسن سرطان، گامی مهم برای بیماران ملانوما و دانشمندان این حوزه است. هدف پژوهش بیشتر آینده، گسترش این موفقیت به سرطان‌های دیگر و ساخت راهبرد مؤثر برای گروه بزرگ‌تری از بیماران است. این پیشرفت‌ها ممکن است با رویکردی فردی و مؤثر، کیفیت زندگی و بقای بیماران را بهتر کنند.