Rezultate încurajatoare cu asocierea unui vaccin mRNA și imunoterapiei în tratamentul melanomului

Pandemia de Covid-19 a făcut cunoscute în întreaga lume vaccinurile mRNA, dar acestea sunt de fapt cercetate activ în tratamentul cancerului încă de la începutul anilor 2010. În acea perioadă, oamenii de știință au început să înțeleagă potențialul tehnologiei mRNA și să dezvolte ideea folosirii ei în tratamentul cancerului. Numărul și succesul cercetărilor asupra vaccinurilor oncologice mRNA au crescut însă semnificativ în ultimii ani, mai ales în timpul pandemiei de COVID-19 și după aceasta.

Care este mecanismul de acțiune al vaccinurilor oncologice mRNA?

Principiul de bază al vaccinurilor oncologice mRNA este îndrumarea sistemului imunitar către dezvoltarea unui răspuns specific împotriva celulelor canceroase. Vaccinurile urmăresc țintirea unor proteine specifice prezente în celulele canceroase, dar absente din celulele normale (neoantigene). Iată etapele principale ale vaccinurilor oncologice mRNA:

1. Prelevarea probelor tumorale: Probele de biopsie tumorală prelevate de la pacient sunt folosite pentru examinarea materialului genetic din celulele canceroase.

2. Identificarea neoantigenelor: Materialul genetic al probelor tumorale este analizat și sunt identificate neoantigenele specifice care trebuie țintite. Acestea sunt proprii pacientului și pot fi diferite în celulele canceroase ale fiecărui pacient.

3. Proiectarea secvenței mRNA: Sunt concepute secvențe mRNA pentru neoantigenele identificate. Moleculele mRNA poartă informația necesară celulelor imunitare, de exemplu celulelor T, pentru a recunoaște și ținti celulele canceroase.

4. Producerea vaccinului: Secvențele mRNA proiectate sunt combinate cu nanoparticule pentru a produce vaccinul. Nanoparticulele ajută la livrarea sigură a mRNA în celule.

5. Administrarea vaccinului: Vaccinul oncologic mRNA pregătit este injectat pacientului. El ajută celulele sistemului imunitar să recunoască neoantigenele specifice de pe celulele canceroase și să dezvolte un răspuns împotriva acestora.

6. Răspunsul imun: Sistemul imunitar dezvoltă un răspuns la neoantigenele specifice învățate prin vaccin. Acesta include activarea celulelor T care țintesc și distrug celulele canceroase.

În concluzie, vaccinurile oncologice mRNA urmăresc să ofere un tratament eficient împotriva cancerului prin îndrumarea sistemului imunitar către recunoașterea și țintirea celulelor canceroase specifice pacientului.

Vaccinul oncologic Moderna

mRNA-4157/V940 este un vaccin oncologic dezvoltat de Moderna. El constă într-un singur cod mRNA sintetic, proiectat și produs pe baza semnăturii unice a mutațiilor tumorii pacientului, și conține cel mult 34 de neoantigene. Atunci când vaccinul este folosit împreună cu imunoterapia Keytruda (pembrolizumab), la pacienții cu melanom cu risc ridicat după rezecție completă (îndepărtare chirurgicală), pentru tratamentul adjuvant, a primit din partea FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA) Breakthrough Therapy Designation (desemnare de terapie revoluționară).

Studiul KEYNOTE-942

Potrivit celor mai recente date din studiul KEYNOTE-942, la pacienții cu „ melanom cu risc ridicat”, asocierea unui vaccin oncologic personalizat bazat pe mRNA (mRNA-4157/V940, Moderna) cu inhibitorul punctelor de control imun pembrolizumab a crescut, comparativ cu pembrolizumab singur, supraviețuirea fără recidivă în mod semnificativ.

Beneficiul de supraviețuire fără recidivă a fost asociat cu reducerea cu 44% a riscului de recidivă a cancerului sau de deces la pacienții care au primit vaccinul personalizat și pembrolizumab.

Acest studiu randomizat de fază 2b este primul studiu randomizat cu rezultate pozitive pentru un vaccin oncologic. Potrivit cercetătorilor, dacă rezultatele sunt confirmate în alte studii, metoda este promițătoare și pentru alte tumori solide, provenite din țesuturi și organe, sensibile la imunoterapie.

Studiul prezentat la 16 aprilie 2023 a fost cea mai remarcabilă prezentare de la reuniunea anuală a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului (AACR).

Strategia ar putea fi eficientă și în alte cancere imunogene, în special cancerul pulmonar fără celule mici, renal, hepatic și gastric-esofagian.

Rezultatele pot fi numite pe bună dreptate „încurajatoare”, mai ales în contextul rezultatelor modeste ale vaccinurilor oncologice anterioare. Până acum, acestea au dezamăgit și nu au avut un impact semnificativ în oncologie.

Vaccinul mRNA este preparat individual și codifică până la 34 de neoantigene tumorale specifice pacientului. Totodată, întărește răspunsul imun.

În KEYNOTE-942, cercetătorii au repartizat aleatoriu pacienții cu melanom cutanat cu risc ridicat, complet rezecat, în raport de 2:1: fie la mRNA-4157 prin injecție intramusculară la fiecare 3 săptămâni, pentru un total de 9 doze, plus pembrolizumab intravenos la fiecare 3 săptămâni timp de 18 cicluri (107 pacienți), fie doar la pembrolizumab (50 de pacienți). Urmărirea medie a fost de 101 săptămâni în grupul combinat și de 105 săptămâni în grupul cu pembrolizumab.

Reacții adverse de gradul 3 sau mai mare au apărut la 25% dintre pacienții din grupul combinat și la 18% dintre cei cu pembrolizumab. Cel mai frecvent eveniment de gradul 3 asociat vaccinului a fost oboseala. Nu au fost raportate reacții adverse de gradul 4 sau decese legate de vaccin, iar adăugarea sa la pembrolizumab nu a crescut frecvența reacțiilor adverse mediate imun.

În analiza subgrupurilor, o valoare ridicată a încărcăturii mutaționale tumorale a însemnat mai multe neoantigene de țintit, ceea ce este util pentru dezvoltarea vaccinurilor neoantigenice personalizate. Cercetătorii au stabilit încărcătura mutațională a tumorilor prin secvențierea întregului exom și a întregului transcriptom al probelor de biopsie.

Încărcătura mutațională tumorală ridicată a fost definită ca 10 sau mai multe mutații pe megabază.

În general, combinația a fost mai eficientă atât la pacienții cu încărcătură mutațională tumorală ridicată (HR, 0,642; 95% CI, 0,284 - 1,494), cât și la cei cu încărcătură scăzută (HR, 0,586; 95% CI, 0,243 - 1,415).

Autorii au subliniat că același lucru era valabil pentru pacienții cu scoruri ridicate și scăzute ale inflamației tumorale, precum și pentru cei PD-L1 pozitivi și negativi. Aceasta sugerează o eficacitate asemănătoare a combinației în toate subgrupurile de pacienți.

În concluzie, rezultatele pozitive ale studiului KEYNOTE-942 sporesc speranțele legate de vaccinurile oncologice mRNA. În special, vaccinul mRNA-4157/V940 dezvoltat de Moderna în combinație cu pembrolizumab a demonstrat îmbunătățirea semnificativă a supraviețuirii fără recidivă la pacienții cu melanom cu risc ridicat. După studiile clinice nereușite din domeniul vaccinurilor oncologice, aceste rezultate promițătoare reprezintă un pas important atât pentru pacienții cu melanom, cât și pentru cercetătorii dedicați dezvoltării vaccinurilor. Prin studii suplimentare viitoare se urmărește adaptarea succesului la alte tipuri de cancer și crearea unei strategii eficiente pentru un grup larg de pacienți. Progresele ar putea oferi o abordare personalizată și eficientă în tratamentul cancerului, îmbunătățind calitatea vieții și supraviețuirea pacienților.