Spannende Ergebnisse bei Melanom: Kombination aus mRNA-Impfstoff und Immuntherapie

Die durch die Covid-19-Pandemie weltweit bekannt gewordenen mRNA-Impfstoffe werden tatsächlich seit Beginn der 2010er-Jahre in der Krebstherapie intensiv untersucht. In dieser Zeit begannen Wissenschaftler, das Potenzial der mRNA-Technologie zu verstehen und die Idee ihres Einsatzes gegen Krebs weiterzuentwickeln. Zahl und Erfolg der Forschungsarbeiten zu mRNA-Krebsimpfstoffen haben jedoch in den letzten Jahren, insbesondere während und nach der COVID-19-Pandemie, deutlich zugenommen.

Wie wirken mRNA-Krebsimpfstoffe?

Das grundlegende Wirkprinzip von mRNA-Krebsimpfstoffen besteht darin, das Immunsystem zur Entwicklung einer gezielten Antwort gegen Krebszellen anzuregen. Diese Impfstoffe sollen besondere Proteine (Neoantigene) angreifen, die in Krebszellen, aber nicht in normalen Zellen vorkommen. Die wesentlichen Schritte bei mRNA-Krebsimpfstoffen sind:

1. Entnahme von Tumorproben: Tumorbiopsien des Patienten dienen dazu, das genetische Material in den Krebszellen zu untersuchen.

2. Bestimmung der Neoantigene: Das genetische Material der Tumorproben wird untersucht, und die spezifischen Neoantigene, gegen die sich die Behandlung richten soll, werden bestimmt. Diese Neoantigene sind patientenspezifisch und können sich in den Krebszellen jedes Patienten unterscheiden.

3. Entwurf der mRNA-Sequenz: Für die bestimmten Neoantigene werden mRNA-Sequenzen entworfen. Diese mRNA-Moleküle tragen die Informationen, die Immunzellen, beispielsweise T-Zellen, benötigen, um Krebszellen zu erkennen und anzugreifen.

4. Herstellung des Impfstoffs: Die entworfenen mRNA-Sequenzen werden mit Nanopartikeln verbunden und als Impfstoff hergestellt. Diese Nanopartikel helfen dabei, die mRNA sicher in die Zellen zu transportieren.

5. Verabreichung des Impfstoffs: Der hergestellte mRNA-Krebsimpfstoff wird dem Patienten injiziert. Er hilft den Immunzellen, die spezifischen Neoantigene auf Krebszellen zu erkennen und eine Antwort gegen diese Zellen zu entwickeln.

6. Immunantwort: Das Immunsystem entwickelt eine Antwort gegen die spezifischen Neoantigene, die es durch die Impfung kennengelernt hat. Dazu gehört die Aktivierung von T-Zellen, die Krebszellen gezielt angreifen und zerstören.

Zusammenfassend sollen mRNA-Krebsimpfstoffe eine wirksame Krebstherapie ermöglichen, indem sie das Immunsystem anregen, patientenspezifische Krebszellen zu erkennen und anzugreifen.

Modernas Krebsimpfstoff

mRNA-4157/V940 ist ein von Moderna entwickelter Krebsimpfstoff. Er besteht aus einem einzigen synthetischen mRNA-Code, der anhand der einzigartigen Mutationssignatur des Tumors eines Patienten entworfen und hergestellt wird, und enthält bis zu 34 Neoantigene. Dieser Impfstoff wird zusammen mit der Immuntherapie Keytruda (Pembrolizumab) angewendet und erhielt für Patienten mit Hochrisikomelanom nach vollständiger Resektion (operativer Entfernung) zur adjuvanten Behandlung von der FDA (US-amerikanische Lebens- und Arzneimittelbehörde) eine Breakthrough Therapy Designation (Status einer bahnbrechenden Therapie).

Die KEYNOTE-942-Studie

Den jüngsten Daten der KEYNOTE-942-Studie zufolge verbesserte bei Patienten mit „Hochrisiko-Melanom“ die Kombination eines patientenspezifischen mRNA-basierten Krebsimpfstoffs (mRNA-4157/V940, Moderna) mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor Pembrolizumab gegenüber Pembrolizumab allein das rezidivfreie Überleben deutlich.

Dieser Vorteil beim rezidivfreien Überleben war bei Patienten, die den personalisierten Impfstoff und Pembrolizumab erhielten, mit einer Verringerung des Risikos eines Krebsrezidivs oder Todes um 44% verbunden.

Diese randomisierte Phase-2b-Studie ist die erste randomisierte Studie mit einem positiven Ergebnis für einen Krebsimpfstoff. Nach Ansicht der Forscher ist dieser Ansatz, sofern er in weiteren Studien bestätigt wird, auch für die Behandlung anderer auf Immuntherapie ansprechender solider Tumoren (aus Geweben und Organen) vielversprechend.

Die am 16. April 2023 vorgestellte Studie war auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research (AACR) die am stärksten beachtete Präsentation.

Diese Strategie könnte auch bei anderen immunogenen Krebsarten wirksam sein, insbesondere bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs, Nierenkrebs, Leberkrebs sowie Magen- und Speiseröhrenkrebs.

Gerade angesichts der bescheidenen Ergebnisse früherer Studien zu Krebsimpfstoffen lassen sich diese Ergebnisse durchaus als „aufregend“ bezeichnen. Bislang hatten Krebsimpfstoffe enttäuscht und in der Onkologie keine wesentliche Wirkung entfaltet.

Der mRNA-Impfstoff wird individuell hergestellt und kodiert bis zu 34 patientenspezifische Tumorneoantigene. Zugleich verstärkt er die Immunantwort.

In der KEYNOTE-942-Studie teilten die Forscher Patienten mit vollständig entferntem Hochrisikomelanom der Haut im Verhältnis 2:1 zufällig auf: Sie erhielten entweder mRNA-4157 als intramuskuläre Injektion alle 3 Wochen für insgesamt 9 Dosen zusammen mit intravenösem Pembrolizumab alle 3 Wochen für 18 Zyklen (107 Patienten) oder Pembrolizumab allein (50 Patienten). Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit betrug 101 Wochen in der Kombinationsgruppe und 105 Wochen in der Pembrolizumab-Gruppe.

Bei 25% der Patienten in der Kombinationsgruppe und bei 18% in der Pembrolizumab-Gruppe traten Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher auf. Das häufigste impfstoffbedingte Ereignis von Grad 3 war Müdigkeit. Impfstoffbedingte Nebenwirkungen von Grad 4 oder Todesfälle wurden nicht berichtet, und die Ergänzung des Impfstoffs zu Pembrolizumab erhöhte nicht die Häufigkeit immunvermittelter Nebenwirkungen.

In der Untergruppenanalyse zeigte sich, dass eine hohe Tumormutationslast mehr angreifbare Neoantigene bedeutet, was bei der Entwicklung individueller Neoantigenimpfstoffe nützlich ist. Die Forscher bestimmten die Mutationslast der Tumoren durch vollständige Exom- und Transkriptomsequenzierung von Tumorbiopsien.

Eine hohe Tumormutationslast wurde als 10 oder mehr Mutationen pro Megabase definiert.

Insgesamt war die Kombinationstherapie sowohl bei hoher Tumormutationslast (HR, 0,642; 95% KI, 0,284 - 1,494) als auch bei niedriger Tumormutationslast (HR, 0,586; 95% KI, 0,243 - 1,415) wirksamer.

Die Autoren betonten, dass dies ebenso für Patienten mit hohen oder niedrigen Tumorentzündungswerten sowie für PD-L1-positive und -negative Patienten gelte. Dies deutet darauf hin, dass die Kombination in allen Patientenuntergruppen ähnlich wirksam ist.

Zusammenfassend steigern die positiven Ergebnisse der KEYNOTE-942-Studie die Hoffnungen auf mRNA-Krebsimpfstoffe. Insbesondere die Kombination des von Moderna entwickelten Impfstoffs mRNA-4157/V940 mit Pembrolizumab verbesserte das rezidivfreie Überleben bei Patienten mit Hochrisikomelanom deutlich. Nach erfolglosen klinischen Versuchen mit Krebsimpfstoffen stellt diese Studie mit ihren vielversprechenden Ergebnissen einen wichtigen Schritt sowohl für Melanompatienten als auch für Wissenschaftler dar, die sich der Entwicklung von Krebsimpfstoffen widmen. Weitere Studien sollen diese Erfolge auf andere Krebsarten übertragen und eine wirksame Behandlungsstrategie für eine breite Patientengruppe ermöglichen. Diese Entwicklungen könnten durch einen individuellen und wirksamen Ansatz in der Krebstherapie die Lebensqualität und die Überlebensraten der Patienten verbessern.