تأثير لافت للعلاج بالخلايا بالتبني في علاج الساركوما

الساركوما الزليلية توجد عادة في الأطراف، وغالبًا قرب محفظة المفصل وغمد الوتر، وهي نوع نادر من السرطان. وهي ساركوما أنسجة رخوة تشكل %5-10 من جميع الساركومات.

اكتُشفت في أوائل أعوام 1900، وسُميت «زليلية» لشبه خلاياها بخلايا الزليل، وهو سائل محفظة المفصل. ولا تُعرف الخلايا الحقيقية التي ينشأ منها الورم، وليست زليلية بالضرورة.

دراسة العلاج بالخلايا T بالتبني، وهو علاج مناعي، للساركوما الزليلية

يوجد في المرحلة النقيلية 4 مستضد لدى % 70 إلى% 80 من الخلايا يسمى NY-ESO-1 / LAGE1a.

إن المستضدذيفان أو جسم غريب آخر يحفز المناعة، ولا سيما إنتاج الأجسام المضادة.

لاستهدافه، عُدلت خلايا T باستخدام مستقبل الخلايا T فولدت استجابة قوية ضد الورم لدى المرضى. ونُشرت هذه الدراسة اللافتة التي حققت استجابة كاملة لدى 1 مريض في Cancer Discoveryفي 11 يونيو 2018.

رغم النتائج البارزة للخلايا T بالتبني في سرطانات الدم، ظلت أدلة فعاليتها في الأورام الصلبة محدودة. وأظهرت هذه التجربة استجابات جيدة لخلايا T ذات ألفة معززة للخلية السرطانية. وإلى جانب انكماش الأورام، لاحظ الباحثون استمرار زيادة الخلايا المعدلة بعد التسريب. وحدث ذلك لدى جميع المستجيبين، ومن غير المستجيبين البالغين 6 لدى 1 منهم.

موضوع ذو صلة:

• جميع أنواع العلاج المناعي للسرطان ولقاحاته

خلايا NY-ESO-1c259T سُميت بذلك، وأُعطيت مع محفز مناعي آخر interleukin-2 (IL2) إلى 12 مريضًا بساركوما زليلية ناكسة. وجُمعت الخلايا T بفصادة الكريات البيضاء، وقبل تعديلها وإعطائها أُجري استنزاف لمفاوي بـfludarabine وcyclophosphamide. ومن المرضى المعالجين البالغين 12، تلقى 10 الجرعة البروتوكولية، و2 جرعة منخفضة.

النتائج

• بلغت الاستجابة الإجمالية للعلاج بالتبني % 50 (1 استجابة كاملة و5 استجابات جزئية)
• في تاريخ التحليل 30 مارس 2017، كان خمسة مرضى أحياء.
• تقدم السرطان خلال 12 أسبوعًا لدى متلقي الجرعة المنخفضة.
• لوحظ لدى سبعة مرضى انخفاض عبء الورم خلال وقت سريع، خلال 4 أسابيع بعد الإعطاء، مما يوحي بأن الانكماش لم يكن للكيميائي وحده.
• بعد أول إعطاء لخلايا NY-ESO-1c259T، استمرت استجابات ضد الورم لدى 4 مرضى لأكثر من 3 أشهر.
• لم تحدث آثار قاتلة أثناء التجربة، وأُبلغ لدى 11 مريضًا عن آثار شديدة بدرجة 3 أوأعلى. ورغم حذف IL2 الذي حملوه مسؤولية الشدة من النظام، ظهرت متلازمة إطلاق السيتوكينات لدى 5 مرضى.
• زاد عدد الخلايا T المعدلة بعد الإعطاء بصورة مهمة لدى المستجيبين مقارنة بغيرهم.
• ومع انتقال خلايا NY-ESO-1c259T إلى سرير الورم، ازداد حجم الأورام النقيلية مؤقتًا لدى بضعة مرضى.
• لدى 1 مريض، أظهرت خزعة بعد النكس استمرار إنتاج الخلايا T المعدلة حتى بعد 28 شهرًا.

وجد الباحثون أن الخلايا T بعد التسريب تشمل كل الأنواع الفرعية بمراحل تمايزها. ويعتمد بقاؤها كثيرًا على معايير الإنتاج، وقد تملك مجموعات منها قدرة تجدد أكبر. ولذلك قد يتيح اختيار خلايا محددة مستقبلًا تقليل الجرعة وربما زيادة الفعالية.

رغم تفاؤل الباحثين، أشاروا إلى دراسات خلايا NY-ESO-1c259T في الورم النقوي المتعدد وأقروا بصعوبة إثبات السببية بين الاستجابة وتطبيق العلاج بالتبني. أي إن الاستجابة رغم أنها أكبر مما يُتوقع مع زرع الخلايا الجذعية وحده، يصعب فصلها يقينًا عن أثر الكيميائي.

فلماذا، مثبطات نقاط التفتيش المناعية منها العلاجات المناعية anti-PD-1فشلت سابقًا في الساركوما الزليلية، بينما نجحت الخلايا بالتبني؟ قد يكون التفسير:

في الساركوما، علاقة السرطان بالجهاز المناعيمشكلتها الأساسية قد تكون الإفلات من المناعة وعدم التعرف المناعي، لا خمول الخلايا T ولا بيئة الورم المثبطة للمناعة.

يبين الشكل التالي استهداف مستقبلات الخلايا T ذات الألفة المعززة للخلية السرطانية:

• ما الجهاز المناعي، وكيف يعمل؟ آلية دفاع الجسم