Bemerkenswerte Wirkung adoptiver Zelltherapie bei Sarkomen

Das Synovialsarkom ist eine meist an Armen und Beinen, häufig sehr nahe an Gelenkkapseln und Sehnenscheiden auftretende seltene Krebsart. Es ist ein Weichteilsarkom und macht %5-10 aller Sarkome aus.

Diese Anfang der 1900er-Jahre entdeckte Krebsart erhielt ihren Namen, weil ihre Zellen den Zellen im Synovium, der Gelenkkapselflüssigkeit, ähneln. Die tatsächlichen Ursprungszellen sind unbekannt und müssen nicht synovial sein.

Studie zur adoptiven T-Zelltherapie, einer Immuntherapie, bei Synovialsarkomen

In den Krebszellen metastasierter Synovialsarkome (Stadium 4) findet sich zu % 70 bis % 80 das Antigen NY-ESO-1 / LAGE1a.

Ein Antigenist ein Toxin oder anderer Fremdstoff, der das Immunsystem aktivieren und besonders die Bildung von Antikörpern auslösen kann.

T-Zellen, deren T-Zell-Rezeptor so verändert wurde, dass er dieses Antigen angreift, lösten bei Patienten mit Synovialsarkom eine starke Antitumorantwort aus. Diese bemerkenswerte Studie mit vollständigem Ansprechen bei 1 Patienten erschien in Cancer Discoveryam 11. Juni 2018.

Obwohl adoptive T-Zelltherapien bei vielen Blutkrebsarten eindrucksvolle Erfolge zeigen, gab es nur begrenzte Belege für ihre Wirkung bei soliden (festen Organ-)Tumoren. Die Ergebnisse dieser klinischen Studie zeigten gutes Ansprechen auf T-Zellen mit erhöhter Affinität zu Krebszellen. Neben der Tumorschrumpfung beobachteten die Forscher, dass sich die veränderten T-Zellen nach der Infusion weiter vermehrten. Dies trat bei allen ansprechenden Patienten und unter den 6 nicht ansprechenden Patienten bei 1 auf.

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NY-ESO-1c259T-Zellen heißen diese veränderten Immunzellen. Sie wurden zusammen mit Interleukin-2 (IL2), einem weiteren Immunstimulator, bei 12 Patienten mit rezidiviertem Synovialsarkom eingesetzt. Die T-Zellen wurden durch Leukapherese gesammelt. Vor ihrer Veränderung und Verabreichung erhielten die Patienten Fludarabin und Cyclophosphamid zur Lymphodepletion (Unterdrückung des Immunsystems). Von den 12 Behandelten erhielten 10 die im Protokoll festgelegte T-Zelldosis und 2 eine niedrigere Dosis.

Ergebnisse

• Die Gesamtansprechrate der adoptiven Zelltherapie betrug % 50 (1 vollständiges Ansprechen und 5 teilweise Ansprechen).
• Zum Datenanalysestichtag am 30. März 2017 waren fünf Patienten am Leben.
• Bei Patienten mit niedriger Dosis schritt der Krebs innerhalb von 12 Wochen fort.
• Bei sieben Patienten nahm die Tumorlast relativ rasch innerhalb von 4 Wochen nach der Gabe ab. Dies sprach dafür, dass die Schrumpfung nicht ausschließlich durch die Chemotherapie verursacht wurde.
• Nach der ersten Gabe von NY-ESO-1c259T-Zellen hielten bei 4 Patienten Antitumorantworten länger als 3 Monate an.
• Während der Studie wurden keine tödlichen Nebenwirkungen beobachtet. Bei 11 Patienten wurden schwere Nebenwirkungen (Grad 3 oder höher) gemeldet. Obwohl die Forscher das für starke Nebenwirkungen verantwortlich gemachte IL2 aus dem Schema entfernten, entwickelten 5 Patienten ein Zytokinfreisetzungssyndrom.
• Bei ansprechenden Patienten stieg die Zahl veränderter T-Zellen nach der Gabe gegenüber nicht ansprechenden Patienten signifikant an.
• Durch die Einwanderung von NY-ESO-1c259T-Zellen ins Tumorbett vergrößerten sich metastatische Tumoren bei einigen Patienten vorübergehend.
• Bei 1 Patienten zeigte eine Biopsie nach einem Rückfall, dass diese veränderten T-Zellen selbst nach 28 Monaten noch gebildet wurden.

Die Forscher fanden außerdem nach der Infusion sämtliche T-Zell-Untertypen verschiedener Differenzierungsstufen. Die Beständigkeit veränderter T-Zellen hängt stark von den Herstellungsbedingungen ab. Manche Untergruppen besitzen möglicherweise bessere Regenerationsfähigkeiten. Die Auswahl bestimmter T-Zellen könnte in künftigen Studien daher eine geringere Dosis und möglicherweise höhere Wirksamkeit ermöglichen.

Obwohl die Forscher hinsichtlich der Ergebnisse optimistisch waren, verwiesen sie auf Studien mit NY-ESO-1c259T-Zellen beim multiplen Myelom und räumten ein, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen klinischem Ansprechen und adoptiver Zelltherapie schwer nachzuweisen ist. Das Ansprechen erscheint zwar größer als nach alleiniger Stammzelltransplantation zu erwarten, lässt sich aber nicht sicher von der Chemotherapiewirkung abgrenzen.

Warum hatten also Immuncheckpoint-Inhibitoren wie Anti-PD-1-Immuntherapienbeim Synovialsarkom zuvor keinen Erfolg, während adoptive Zelltherapien bei Sarkomen gut wirken konnten? Eine mögliche Erklärung lautet:

Beim Sarkom könnte im Zusammenspiel zwischen Krebs und Immunsystemdas Hauptproblem nicht inaktiven T-Zellen oder einer immunsuppressiven Tumormikroumgebung entsprechen, sondern der Immunflucht (Evasion) und mangelnden Erkennung (immune recognition).

Die folgende Abbildung zeigt, wie T-Zell-Rezeptoren mit erhöhter Affinität Krebszellen angreifen:

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